高甘油三酯血症的防治进展

从心血管疾病防治的角度出发,降TG治疗的目的在于降低心血管事件发生的危险,而高甘油三酯血症的治疗策略则是根据TG升高的原因和严重程度而决定的。根据美国成人高胆固醇血症检测、评估和治疗专家组第三次报告(ATPⅢ)的规定,对所有TG临界增高或增高的患者,主要治疗目标均是首先使LDLC达标(26mmol/L)。对TG临界增高(1~2mmol/L)者,治疗重点是减轻体重和增加体力活动;当TG增高(2mmol/L)时,除了上述非药物治疗措施外,对高危患者应考虑使用药物(较大剂量的降LDC药物和烟酸或贝特类药物),使低HD⒈C达标。极高的TG水平(≥5,mmoL/L)罕见,其首要治疗目标是降低TG,预防急性胰腺炎发生。待TG水平下降至<5.mmol/L后,才能关注LD⒈C的达标,减少冠心病的危险G根据新发布的⒛11年欧洲血脂异常管理指南(以下简称为新指南)中针对高甘油三酯血L症提出的治疗策略,改变饮食结构、优化生活方式是治疗TG升高的基本措施,必要时可考虑加用降脂药物,以减少心、脑血管事件发生的风险[1]。

一、饮食

改变饮食结构,合理调整饮食中脂类、碳水化合物和膳食纤维比例,有利于高甘油三酯血症的治疗。

1.脂类:总脂肪摄入量占总热量乃%~5%,饱和脂肪<7%,反式脂肪酸<1%[2]。与高饱和脂肪酸饮食相比,富含单不饱和脂肪酸的饮食可显著改善胰岛素敏感性,同时可降低TG水平(尤其是餐后阶段)[3]。每天补充2~3g的鱼油(富含长链ω3脂肪酸)可显著降低血脂正常和高脂血症者的TG水平达乃%~~sO%,同时可缓解餐后的高脂血症反应。对于高甘油三酯血症伴有空腹乳糜微粒(CM)血症的患者,应尽可能降低饮食中的脂肪摄人量(<30g/d).该类患者可考虑使用中链甘油三酸酯(MCT),系由于后者可被直接吸收人血,进入门静脉被肝脏迅速氧化,可避免形成CM,故其不会升高血浆TG水平。

2.碳水化合物:碳水化合物的摄人应占总热量的,糖的摄人(不包括水果和乳制品等天然食品中的糖含量)不能超过总热量的10%。碳水化合物摄入过多(占供热量60%以上)可引起HDC浓度下降及TG浓度升高[4]。其机制可能是:(1)碳水化合物摄人后引起血糖升高,刺激胰岛素分泌增加,后者可促进肝脏合成TG和极低密度脂蛋白(LDI),因而引起血浆TG浓度升高;(2)高糖膳食还可诱发载脂蛋白(Apo)CⅢ基因表达增加,可降低脂蛋白脂酶(LPL)的活性,继而影响CM和ⅤLDL中TG的水解,引起高甘油三酯血症。由高碳水化合物饮食引起的糖代谢紊乱发生的越快、越严重,其对TG升高的影响也越显著。若碳水化合物的消化吸收速度减慢且纤维素含量高时,则可显著减少高碳水化合物饮食所致的TG升高的效应[5]。饮食中的果糖可剂量依赖性地升高TG水平,当饮食中果糖摄人占总热量的15%~⒛%时,血浆TG水平可增加。

3.膳食纤维:膳食纤维不仅可以减少冠病的患病风险[6],还可降低2型糖尿病患者的血浆TG水平[7]。应鼓励食用所有富含膳食纤维的食品,尤其是蔬菜、豆类、水果、坚果和粗粮,推荐每天摄人乃~⑽g膳食纤维,其中可溶性纤维≥7~13g,这种饮食耐受性好且可有效控制血脂水平。4地中海饮食模式:即富含不饱和脂肪酸及膳食纤维的饮食结构,可降低血浆TG水平,并可减少血管事件发生的风险。

二、生活方式

1.控制体重:减轻体重可改善胰岛素敏感性,降低TG水平约⒛%~⒛%,且只要体重不反弹,这种作用可持续存在[9]。所以,对于肥胖、代谢综合征或2型糖尿病的患者必须控制体重及进行适当强度的规律运动。

2.运动:无论有无体重下降,有氧运动都能降低血浆TG水平。有氧运动能增加肌肉组织中LPL的活性,促进TG的分解代谢,减少肝脏中TG和ⅤLDL的合成和分泌[⑩]。体育运动对血浆TG的影响取决于TG的基线浓度、运动量、运动强度、次数及持续时间等.中等强度的体力活动(如每周慢跑16⒆km)可使空腹TG水平下降⒛%,更高强度的体力活动(如每周慢跑超过3218km)可使空腹TG水平进一步下降1nj。对于TG基线浓度相对正常者,若不减少总热量的摄人,即使增大运动量也不会降低血浆TG水平;而当每天热量的摄入减少,会使空腹血浆TG水平下降。此外,运动还可降低餐后TG的水平[13]。新指南推荐,血脂异常患者应坚持每天至少⒛min的中等强度体力活动。

3.饮酒:饮酒可升高TG水平。高甘油三酯血症患者,即便是极少量的饮酒也会导致TG水平的进一步升高。而在普通人群中,仅当酒精摄入过量(>10g/d)时牙会对TG产生不利影响。高甘油三酯血症患者必须戒酒。而其他人群可适量饮酒(男性⒛~30g/d,女性10~⒛g/d)。

4.戒烟:吸烟者血清TG水平明显高于不吸烟者。研究观察到,吸烟使餐后TG的水平明显升高,此效应是独立于影响血脂水平的其他因素(如性别、饮食、酒精摄人及运动等)之外的,其机制可能是烟草中的一氧化碳和尼古丁可增加机体氧化应激水平使LPL的活性减弱,导致餐后TG水平升高,而与胰岛素抵抗或炎症机制可能无关[b]。戒烟对总的心血管风险尤其对HD⒈C可带来确切的益处。

三、药物治疗根据⒛11欧洲血脂异常管理指南,尽管空腹TG)17 mmol/L时心血管疾病风险升高[⒗],但是只对TG)23 mmo'L且不能通过改善生活方式降低TG,同时存在总体心血管疾病高风险的对象,才考虑药物降低TG。临床上常用于高甘油三酯血症的调脂药物有贝特类、烟酸类、他汀类、多不饱和脂肪酸、依折麦布等,均能降低血浆TG,其中以贝特类的作用最强[17]。

1.贝特类:亦称苯氧芳酸类药物,可激活过氧化物酶体增生物激活受体α(PPARα),并可增强LPL的脂解活性,有利于清除富含TG脂蛋自,降低血浆TG和提高HDL-C水平,并使LDL亚型由小而密颗粒向大而疏松颗粒转变:贝特类药物可以有效降低空腹及餐后TG和富含甘油=酯的脂蛋白(TRL)水平,还可以轻度升高HDL C水平,延缓冠状动脉(冠脉)粥样硬化的进展,减少主要冠脉事件[18]。故可用于高甘油三酯血症或以TG升高为主的混合型高脂血症和低HD⒈C血症。贝特类降低主要心血管事件13%,且对于TG水平升高(>2.3mmoL/L)的患者疗效最确切[⒚]。

2.烟酸类:烟酸属B族维生素,有明显的降脂作用c烟酸主要作用于脂肪组织和肝脏,能够抑制脂肪组织中的脂解作用。在肝脏中,烟酸通过抑制二酰甘油酰基转移酶⒓(DGAT-2),从而减少肝脏对ⅤLDL的合成和分泌[20]。同时,该药不仅可以刺激肝脏生成Apo AI,从而提高HD⒈C和Apo A1水平;还可作用于Apo B,可有效降低TG和LDL-C水平。此外,烟酸也可增强LPL的活性,加速TG的水解。烟酸2g/d可使TG降低⒛%~硐%,LDL-C降低15%~18%,HDL-C升高15%~35%。故主要用于高甘油三酯血症、低HD⒈C血症或以TG升高为主的混合型高脂血症。有临床试验显示,烟酸能降低主要冠脉事件,并可能减少总病死率。目前多采用缓释型烟酸,其不良反应较速释剂型明显减少,较少引起肝脏转氨酶升高((1%)。

3.他汀类:该药为细胞内胆固醇合成限速酶即HM⒍CoA还原酶的抑制剂,使细胞内游离胆固醇减少,反馈性上调细胞表面LDL受体的表达,因而使细胞LDL受体数目增多及活性增强,加速了LDL的清除,可显著降低血浆TC和LDL-C。此外,他汀类也可加速血液中ⅤLDL残粒、中间密度脂蛋白(lntcllnc山a-dens⒒y llpoproton,I1lL)的降解,因此还具有一定的降低TG及升高HD⒈C的作用,可用于轻中度的高甘油三酯血症,有利于减少主要冠脉事件。新指南指出,由于他汀类显著降低死亡率,同时改善大多数心血管疾病预后的指标,因此可作为减少心血管疾病风险及降低轻中度升高的TG水平的首选药物。其中又以强效他汀类(阿托伐他汀、瑞舒伐他汀钙和匹伐他汀)降低TG水平的效应较为显著。

4.ωs多不饱和脂肪酸:主要为二十碳戊烯酸(EPA)和二十二碳己烯酸(DHA),二者为海鱼油的主要成分,属必需脂肪酸。该药可能与PPAPts相互作用,减少Apo B的分泌从而发挥降脂效应,但其具体机制仍不明确。σ3脂肪酸可降低TG和轻度升高HDL C,对总胆固醇和I.D⒈C无影响。3脂肪酸通过调节ⅤLDL和CM代谢降低血清TG水平,其效果与使用的剂量及基础TG水平有关。当血TG正常时ω-3脂肪酸几乎没有降脂作用。应用ω3脂肪酸(4g/d)治疗,可使血TG>2冗mmol/L患者的TG降低⒛%,而使TG≥5.ωmmoL/L患者的血浆TG水平下降高达笱%、VLDL下降达∞%以上,且耐受性良好。当TG)56mmol/L时,可采用治疗,且其效用随剂量增加而加大[23]。最近日本的一项研究显示,σ3脂肪酸可使高胆固醇血症患者的心血管疾病终点事件减少19%∶24]。旷3脂肪酸的安全性较好,且无显著的药物相互作用。但其抗血栓形成的作用可能会增加出血风险,尤其当患者同时使用阿司匹林或氯吡格雷时应更谨慎。

5.胆固醇吸收抑制剂:胆固醇吸收抑制剂依折麦布作用于小肠细胞的刷状缘,减少TC的吸收,促进肝脏LDL受体的合成及加速LDL的代谢。依折麦布(10mg/d)单用或与他汀类联用,可降低血浆LD⒈C水平18%~5%,同时使TG降低约5%,HDL-C水平升高约35%。药物间相互作用少,安全性和耐受性良好[25]。依折麦布最常见的不良反应为头痛和恶心。6联合用药:(1)他汀类+贝特类:临床实验已显示他汀与贝特联合应用,尤其是他汀与非诺贝特、苯扎贝特或环丙贝特联用时,比单独使用其中任一种药物更能显著降低TG和LD⒈C,同时明显升高HD⒈C,特别适用于2型糖尿病伴有高TG或低HD⒈C的患者[2627]。由于此两类药物均有发生肌损害的危险,合用时该风险可能增加。尤其是吉非贝齐的肌损害风险极大,应避免与他汀类联用。此外,对于已接受其他经细胞色素Pz150酶系代谢的药物的患者,应慎用该项联合用药方案。为降低峰值浓度,可晨间服用贝特类,夜间服用他汀类.用药期间应注意有无肌痛症状出现。(2)他汀类+烟酸类:与大剂量他汀或他汀+依折麦布联用相比,烟酸缓释片联合小剂量他汀可显著升高HD⒈C,降低TG水平。烟酸+他汀+依折麦布三联方案比单用其一时更能丘L著陴乡低LDL-C、步曾力日HDL-C9Κ平[⒛]。(3)他汀类+ω3脂肪酸:与单用他汀相比,ω-3脂肪酸(4g/d)与辛伐他汀联用可显著降低TG,轻微升高HD⒈C水平。对于血脂异常的糖尿病患者,ω-3脂肪酸+普伐他汀+非诺贝特三联方案可进一步降低TG和同型半胱氨酸水平。另有研究发现,σ3脂肪酸与小剂量普伐他汀或辛伐他汀合用时,在没有改变心脏性猝死发生率的前提下,与单用他汀相比可减少主要冠脉事件「241。四、严重高甘油三酯血症的治疗严重高甘油三酯血症的定义为任意时刻浆TG)l130mmd丌.,由原发性(如家族性高甘油三酯血症)和继发性病冈(如疾病、饮食、药物、代谢障碍等)混合引起,常伴腹痛和胰腺炎。目前尚无关于严重高甘油二酯血症的标准化治疗方案c首先根据有无症状来确定治疗目标:针对高甘油三酯血症性胰腺炎患者,需将TG降至1130mmo'L以下且腹痛缓解;而对于无症状者,治疗目标是使TG<1130mmol/L,从而降低乳糜微粒血症综合征的患病风险。十预措施包括调节饮食、口服药物、胰岛素、血浆置换等。1.调节饮食:(1)高甘油=酯血症性胰腺炎患者除口服必需的药物外,需严格禁食,使CM从小肠的分泌减少,血浆TG水平1~2d内便会明显下降。一血浆TG降至l1⒛mmol/L以下且无腹痛,即可廾始无脂饮食:若仍有腹痛,则需禁食更长时间()5~7d),此时需通过鼻胃管给予肠内营养或全胃肠外营养(TPN)以提供患者必要的营养支持[31]⊙肠内营养配方中可增添中链扌油=酸酯(MCT)32!c而应用TPN时应注意避免使用脂肪乳,以防止血浆TG升高c(2)无症状患者可不住院治疗,但必须采用无脂饮食。当血浆TG降至11⒛mmo'L以下时,可在饮食中逐步添加脂类食物至脂肪占总热量供应的10%,但脂类摄人不得超过25g/d。

2.口服药物:无论有否症状,严重高甘油三酯血症患者都需接受药物治疗。临床上常用非诺贝特作为一线药物,辅以其他药物。(1)无糖尿病或冠心病低危患者,叮用吉非贝齐或非诺贝特控制m浆TG水平。而对于糖尿病、冠丿b病或冠心病高危患者,应选川非诺贝特以降低J缸浆TG水平,同时也可降低I,DLC水平。(2)如果非诺贝特未能使血浆TG降至靶目标值,可用ω3脂肪酸作为辅助治疗。(3)若使用非诺贝特+ω-3多不饱和脂肪酸后血浆TG仍未降至靶点以下,可再添加烟酸。(4)如经以上药物治疗后血浆TG仍未达标,可再加用奥利司他。该药作为一种脂肪酶,可减少食物中脂类的吸收以改善餐后高脂血症。以上所有药物都会影响肝功能,故在使用中应定期检测肝功能。

3.胰岛素:胰岛素可增加脂蛋白脂酶(LPL)活性,从而加速CM和ⅥDI,的降解,故可用于辅助增强口服药物降TG的疗效。推荐剂量为持续静脉滴注胰岛素,使血糖水平稳定在78~100mmoL/L。当血浆TG明显下降后,皮下注射基础胰岛素可用于长期维持TG水平,但应在患者可接受普食后才可开始皮下注射胰岛素:34]。

4.肝素:可短暂升高血浆脂蛋白脂酶(PL)水平,但随后肝脏LPL的降解增加。此效应使肝素不被列人严重高甘油=酯血症的常规疗法中。

5.血浆置换疗法(TPE):TPE用于降血浆TG仅见于小型的个案研究中,还未有大型研究阐明TPE的最佳频率和持续时问[35]美国血浆分离置换法协会并不把TPE列人高甘油≡酯血症性胰腺炎的一线或二线治疗中,仅在个别情况下使用TPE作为辅助治疗[36].推荐使用方法为每天1次,持续1~3d,直至血浆TG达标c虽然TPE可快速降低血浆TG,但鉴于其有创性和昂贵的价格,目前只用于饮食、药物、胰岛素均无效的严重高甘油三酯睢症患者。根据⒛11欧洲lll脂异常管理指南,尽管是否将TG作为心血管疾病危险因素尚无定论,但在2型糖尿病、肥胖、代谢综合征和(或)心雨⒈管病患者中,TG升高和HD⒈C降低是构成心ⅢL管剩留风险的主要血脂异常表型[37]。故仍官将空腹TG控制在<17mmoL。对于有症状的高甘油=酯血症患者,应限制饮食中的热量和脂肪含量(推荐10%~15%),禁酒;开始贝特类药物治疗,同时予ω3脂肪酸(2~4g/d)作为辅助治疗,或者联用烟酸;对于糖尿病患者则应使用胰岛素控制血糖。采取上述措施后,一般2~5d内TG水平会明显降低c紧急情况下可用血浆置换,以快速降低TG水平。