利奈唑胺在特殊人群中应用的临床疗效与安全性

近几十年来,多重耐药的革兰阳性(G+)菌,尤其是耐药葡萄球菌、肠球菌和肺炎链球菌感染率的逐渐上升,以及甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)在全球的广泛流行,推动了新型抗菌药物的研发c嗯唑烷酮类抗菌药物是继磺胺类和喹诺酮类之后的又一类全新的合成抗菌药物。利奈唑胺是第一个,也是日前惟一获准应用于临床的嗯唑烷酮类抗菌药物。利奈唑胺抗菌作用机制新颖,勹其他药物无交叉耐药,对G+球菌具有广谱强效的抗菌活性,服生物利用度高,组织穿透性好,在全身多种组织中分布浓度高,其良好的临床疗效和安全性已经在大量的临床研究与实践中得到证实。自2000年在美国上市以来,利奈唑胺已经在全世界90多个国家应用于超过0万例严重的G+球菌感染患者。在多数国家和地区,利奈唑胺均被批准在儿童、老年、肾功能受损等特殊人群中应用。以下主要阿顾利奈唑胺在特殊人群中应用的临床疗效与安全性。

一、儿童与青少年

利奈唑胺在儿童与青少年感染患者中应用的临床疗效与安全性已经得到充分证实。在3个月~16岁的儿童患者中,利奈唑胺耐受性良好,其药代动力学参数与年龄相关,与成人相比,总清除率和分布容积较高。因此儿童推荐每千克体重剂量高于成人:≤11岁为10mg/吒每8小时1次;)I1岁为ω0mg每12小时1次[3]。一项多中心、开放、非对照临床研究中,纳人了”例儿童社区获得性肺炎患者,年龄12个月~17岁。所有患者接受利奈唑胺10mg/kg,每日2次静脉滴注,序贯口服治疗,平均疗程122d。血液和胸腔积液培养分离菌株包括肺炎链球菌、A组链球菌和MRSA等。结果在完成治疗和随访的患者中,临床治愈率为。意向治疗(I")人群中,Ⅱ6%的患者发生至少一次研究药物相关不良反应。最常见不良反应包括腹泻(103%)、中性粒细胞减少(64%)和ALT升高。一项随机、开放、对照临床研究中,比较了利奈唑胺与万古霉素治疗耐药G÷菌感染的疗效和安全性。受试者年龄<12岁,为耐药G+菌感染引起的医院获得性肺炎、复杂性皮肤软组织感染、菌mL症或其他系统感染的住院患者。患者按2△随机分配接受利奈唑胺10 mg/kg每8小时1次(219例)或万古霉素10~15mg/kg每6~⒛h1次(1陇例),静脉滴注至少3d,随后利奈唑胺改为口服制剂,万古霉素组改为适合口服的抗菌药物。结果在临床可评价人群中,利奈唑胺和万古霉素组临床治愈率相似(s9%比85%,P=03I)。两组患者对于甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌(MsA)的细菌清除率(95%比舛%,P=082)和对MRSA的细菌清除率均相似(88%比⒛%,P=089)。利奈唑胺组接受静脉治疗平均时间显著短于万古霉素组(80d比109d,P(00O1),且药物相关不良反应发生率显著少于万古霉素组(19%比m%,P=0.OO3);但贫血、Jnl小板减少等不良事件两组发生率相似。据卫生部全国细菌耐药监测网(Ml,llnahn)2010年调查结果显示,我国0~14岁儿童细菌感染中G+菌占416%,其中前3位为金黄色葡萄球菌(I18%)、表皮葡萄球菌(7,0%)和肺炎链球菌(61%)c MRSA和甲氧西林耐药的凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)比例分别为。国内一项观察性研究分析了利奈唑胺在”例儿童金黄色葡萄球菌肺炎患者中的临床疗效[71,所有患者接受利奈唑胺10mg/吒每8小时1次。共分离培养金黄色葡萄球菌夕株,其中MRSA7株,均对利奈唑胺敏感.15例患儿伴发胸腔积液。结果患儿体温开始下降时问平均16d,体温恢复正常时间平均27d,平均住院时间160d,临床治愈率达100%。住院期间仅出现1例腹泻,无骨髓抑制等其他不良反应报告.国内另一项单盲、随机对照临床研究评价了利奈唑胺在婴幼儿重症肺炎中的疗效与安全性,2岁重症肺炎患儿,随机分配接受利奈唑胺600mg每12小时1次,或万古霉素10mg/吒每8小时1次,疗程7~14d。结果利奈唑胺组临床有效率(9210%比71∞%,P<005)和细菌清除率(P<0.05)均显著高于万古霉素组。利奈唑胺组不良反应发生率显著低于万古霉素组。

二、老年

利奈唑胺的药代动力学特性在老年患者(≥甾岁)中无显著改变,故在老年患者中无需调整剂量。在利奈唑胺的Ⅲ期临床研究中,共⒛46例患者接受了利奈唑胺治疗,其中5⒆例(29%)患者年龄≥b~s岁;253例(12%)患者年龄≥乃岁。未见利奈唑胺在这些患者中的安全性和有效性与年轻患者有统计学差异[3.9J。在一项国际多中心、双盲、随机对照Ⅲ期临床研究中,比较了利奈唑胺和万古霉素在院内获得性肺炎经验性治疗中的疗效与安全性。患者随机分配接受利奈唑胺(203例)600mg每12小时1次,或万古霉素(193例)1g每12小时1次静脉给药,所有受试患者中年龄岁的老年患者占52%,利奈唑胺和万古霉素组患者平均年龄分别为ω8岁和61.3岁.所有患者均接受氨曲南抗革兰阴性(G)菌治疗。结果发现,利奈唑胺组叮万古霉素组临床治愈率(664%比硼1%)和微生物学清除率(臼9%比718%)均相似。一项迄今最大规模的MRSA院内获得性肺炎前瞻性临床试验(ZEPHyR研究),比较了固定剂量的利奈唑胺与剂量优化的万古霉素在MRSA院内获得性肺炎患者治疗中的有效性和安全性L"=。研究纳人125例(ITT人群)院内获得性肺炎患者随机分组,其中佴8例(改良的意向治疗人群,lllT")培养结果证实为MRsA肺炎c患者随机接受利奈唑胺600mg每12小时1次静脉滴注或万古霉素15mg/lcg每12小时1次静脉滴注治疗,疗程为7~14d。主要研究终点结果为,在研究结束时符合方案人群中,利奈唑胺治疗组的临床成功率为576%,显著高于万古霉素治疗组的弱6%(成功率差异%%σ为05%~21.6%,P=0.2)。在老年人亚组(≥60岁)中,利奈唑胺组临床治疗成功率显著高于万古霉素组(56.4%比41.5%,成功率差异)。据MohnaⅡn o010年调查结果显示,我国≥甾岁老年人群中MRsA和MRCNS的检出比例分别高达9%和833%,对老年患者G+菌耐药应引起重视,加强抗菌药物合理使用[12]。我国一项回顾性研究比较了利奈唑胺与万古霉素治疗老年(≥⒛岁)重症MRSA肺炎的疗效与安全性.利奈唑胺(24例)600mg每12小时1次静脉给药,万古霉素(例)1g每12小时1次静脉给药,疗程均为7~14d。结果发现利奈唑胺组临床总有效率显著高于万古霉素组(P<0.05),细菌清除率略高于万古霉素组,但差异无统计学意义(708%比538%,P>0.05),不良反应发生率显著低于万古霉素组(167%比佰2%,P<0.05)。

三、肾功能受损

肾脏清除率约占利奈唑胺总清除率的RO%左右,无论肾功能如何,都可以获得相似的利奈唑胺血浆浓度,其代谢产物又无药理学活性,因此肾功能受损患者无需调整剂量。Blier等在γ例患者中研究了利奈唑胺的药代动力学特性。结果发现,不同程度肾功能受损患者(未透析)单次口服利奈唑胺ω0mg后,总药物清除率在5~1∞6mg/血n之间,且不随肾功能发生显著变化。利奈唑胺给药后3h开始透析,在大约3h的透析期内约30%的药物剂量可被清除。因此,利奈唑胺应在血透结束后给药。M叮cr等在20例行连续静脉静脉血液滤过(CⅤⅤH)的无尿的急性肾衰竭患者中评估了利奈唑胺的药代动力学特性。结果发现,行CⅤⅤH的急性肾衰竭患者应用利奈唑胺ω0mg每日2次与健康受试者相比,各项药代动力学参数相似。Lo山⒃等[17]的回顾性队列研究分析了⒛6例接受利奈唑胺和万古霉素治疗的患者肾毒性[血肌酐较基线升高佴20 umoL/L(50mg/cll)或升高⒛%]发生情况。结果发现,高剂量万古霉素组(≥4g/d)、低剂量万古霉素组(<4g/d)和利奈唑胺组患者肾毒性发生率分别为,6%、10.9%和67%,组间差异具有统计学意义(P=0.001)。在前述ZEPHyR研究中,为最大程度的保证万古霉素疗效,同时避免肾毒性发生风险,万古霉素采用15mg/蛞每12小时1次的剂量,并根据患者肾功能情况和血清万古霉素谷浓度水平进行优化调整,使得万古霉素浓度维持在15mg/L左右。尽管对万古霉素进行了如此严格的浓度监测和剂量优化,研究结束时万古霉素组(lllI"人群)肾毒性发生率仍然高达182%,是利奈唑胺组的2倍以上。国内一项前瞻性研究将83例重症G+菌感染患者按肾功能水平分为低肾功能组[血肌酐清除率≤0835mL/s(50ml/雨n)]和高肾功能组(血肌酐清除率)0“5ml/s)。低肾功能组患者应用利奈唑胺(31例)6OO mg每12小时1次,高肾功能组应用万古霉素(52例)1g每12小时1次或0.5g每8小时1次,疗程7~I4dc结果发现,利奈唑胺组在低肾功能组患者中临床有效率与万古霉素在高肾功能组患者中相似(839%比陌5%,P>0“)[⒙∶。国内另一项前瞻性随机对照研究结果显示,利奈唑胺(30例)600mg每日2次与万古霉素(30例)lg每日2次治疗肺G+菌感染10~14d后相比,利奈唑胺组患者血肌酐(850umo'L比1050umoL/L,P(0“)和血尿素氮(4硐mmoL/L比5.sO mmol/L,等肾功能评价指标明显好于万古霉素组[19]。

四、肝功能受损对轻至中度肝功能不全患者(分级A或B)的研究表明,利奈唑胺的药代动力学性质未见改变。根据现有的资料,无需对轻至中度肝功能不全患者调整剂量[3]。对利奈唑胺Ⅲ期临床研究的汇总分析发现,利奈唑胺组(2046例)总的药物相关肝功能异常发生率为10%,而且这些异常程度多为轻到中度,因肝功能异常造成的停药率仅为01%[9]。利奈唑胺由于其良好的肝脏安全性和胆汁渗透性,在严重肝衰竭和肝脏移植患者的胆道感染中也具有较高的应用价值:2091。Radunz等在佰例肝移植患者中研究了利奈唑胺经验性或目标性治疗G+菌感染的疗效与安全性。结果发现,平均治疗疗程11d后,总临床治愈率为⒆1%,总体安全性良好,血清AsT和胆红素水平均无显著改变。国内一项回顾性研究比较了利奈唑胺联合其他抗菌药物(79例)与无利奈唑胺抗菌治疗肺部感染对患者肝功能的影响[23]。结果发现,用药前,利奈唑胺联合其他抗菌药物组ALT水平明显高于不含利奈唑胺组,但差异无统计学意义,且均在正常范围内;用药7d后,两组ALT水平差异仍无统计学意义。组间A叩水平在用药前和用药后差异均无统计学意义.结杲表明利奈唑胺与多种抗菌药物联合应用对患者肝功能无显著影响。

五、糖尿病糖尿病足部感染患者,由于感染部位血运差,组织穿透性不佳的药物通常难以在感染部位达到有效抗菌浓度。研究表明,利奈唑胺ω0mg每12小时1次口服使用,可使感染部位炎性组织/血浆浓度比达1017%,平均组织浓度为96ug/g,超过了包括MRSA在内的常见G+菌MIC的2倍以上[24]。~项多中心、开放性、随衬1对照研究比较了利奈唑胺(203例)与氨苄西林-舒巴坦或阿莫西林-克拉维酸(对照组的患者如果足部感染部位检出MRSA,可静脉给予万古霉素,103例)在糖尿病足部感染患者的疗效写安全性[25]。结果发现,利奈唑胺组总临床治愈率略高于对照组(81%比71%),但差异无统计学意义。而在发生足溃疡感染的患者中,利奈唑胺临床治愈率显著高于对照组(81%比貂%,P=0018)。在对利奈唑胺治疗复杂性皮肤和软组织感染的3项随机对照临床研究的汇总分析中发现,在糖尿病患者中(349例),利奈唑胺组临床治愈率(74%比71%)和微生物学清除率(60%比M%)与万古霉素组差异无统计学意义[26]。而在ZEPHyR研究的糖尿病亚组中,利奈唑胺治疗MRSA院内肺炎的临床治愈率(82.4%比8%)与微生物学清除率(838%)显著高于万古霉素。

六、结论利奈唑胺作为一种新型嗯唑烷酮类抗菌药物,在各类特殊人群中具有优异稳定的药代动力学特性,广谱强效的抗G+菌活性,以及良好的安全耐受性。利奈唑胺已经成功用于治疗临床各类患者由G+菌引起的感染,包括在儿童、老年、肝肾功能异常和糖尿病等特殊患者中的应用,均取得了相应的适应证批准,使其成为广大患者人群G+菌感染的重要抗菌药物选择

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