利奈唑胺在革兰阳性球菌肺炎中的临床应用

革兰阳性(G+)球菌是医院和社区获得性肺炎的重要病原菌。以往认为,医院获得性G+菌肺炎以金黄色葡萄球菌(以下简称金葡菌)为主,而社区获得性G+菌肺炎以肺炎链球菌为主。然而,近年来随着全球抗菌药物的广泛应用,耐药G+球菌日益增多,尤其是甲氧西林耐药的金葡菌(MRSA)已成为医院获得性肺炎的重要致病菌之一,其在社区获得性肺炎中的比例也在不断上升。特别是在院内呼吸机相关性肺炎患者分离的金葡菌中,MRsA检出率可达硐%~9O%[3]。而在亚洲8个国家和地区进行的一项调查显示,医院获得性MRSA和社区获得性MRSA的检出率分别为臼4%和55%∶4]。由于MRSA对多种抗菌药物耐药,医院获得性MRSA肺炎和社区获得性MRSA肺炎住院时间延长,治疗费用增加,且预后不佳,因此早期合理的经验性抗菌治疗显得尤为重要。长期以来,糖肽类的万古霉素一直是治疗MRSA感染的主要抗菌药物,但随着使用时间的延长和应用范围拓宽,糖肽类药物的最低抑菌浓度(M℃)值向上爬升。

虽然目前万古霉素耐药的金葡菌(ⅤRSA)较少,但万古霉素中介的金葡菌(ⅥSA)、异质性万古霉素中介的金葡菌(hⅤISA)等的不断出现,仍然给临床MRSA肺炎治疗带来了新的挑战。利奈唑胺是治疗耐药G+球菌的一种全新结构的化学合成抗菌药物,为MRSA肺炎治疗提供了新的选择c既往的RCT证实,利奈唑胺在社Fx获得性肺炎中的疗效优于头孢菌素类,在医院获得性肺炎的疗效不劣于万古霉素.在最近发表的迄今全球最大规模的MRSA院内获得性肺炎前瞻性临床试验(ZEPHyR研究)中,利奈唑胺较万古霉素显示出较好的疗效与安全性。现对利奈唑胺在医院和社区获得性G+球菌肺炎中的临床有效性与安全性综述如下。

—、利奈唑胺在肺脏的药代动力学(PK)/药效动力学(PD)

临床抗感染治疗需要考虑至少4个关键因素,即病原菌、抗菌药物、感染部位和患者的病理生理状况,后二者尚未引起足够重视或研究尚欠深人。在肺炎,研究表明呼吸道分泌物、胸液和肺组织(匀浆)中抗菌药物浓度与疗效(细菌生长量或病死率)并无明确相关。近年研究确定,只有肺泡上皮衬液(ELF)和肺间质液中,抗菌药物浓度与胞外菌肺部感染疗效存在良好的相关性。ELF通过支气管肺泡灌洗采集,肺间质液是由微透析技术获取,前者技术上已无障碍,后者所需特殊器材,临床应用尚待时日。ELF是肺泡壁内表面的薄层液体,是肺“实质”感染菌所在部位的重要微环境。如果抗菌药物浓度ELⅣl⒍浆浓度)1,临床治疗失败率下降[9]。抗菌药物到达EIF的浓度取决于其组织穿透力,与药物的相对分子质量、脂溶性和蛋白结合率,以及浓度梯度、膜厚度等囚素密切相关。利奈唑胺是脂溶性药物,相对分子质量(33735)较小,血浆蛋白结合率31%,所以该药本身的理化性质赋予F其高穿透力的特点。

动物与人体研究均证明,利奈唑胺的组织穿透性强,能快速分布于灌注良好的组织。Cclntc等[⒑]进行了一项研究,乃例健康志愿者在口服利奈唑胺(600mg,每12小时1次,×5次)后,行支气管肺泡灌洗,结果发现,服药后4小时和12小时下呼吸道ELF中利奈唑胺浓度分别达到“3 ug/ml和⒉3ug/m1,分别为血浆浓度的410%和⒛0%。用药间隔期间,ELF中利奈唑胺AUC∶MIG为120,血药浓度超过MIC时间占给药间隔时间的百分比达100%。Bllse11i等ll-在16例ICU呼吸机相关性肺炎患者中进行了一项利奈唑胺前瞻性、开放性PK/PD研究,结果发现,利奈唑胺ELF/血浆浓度比接近100%,估算的AUC0~24h为1546mg·L1·h1,且整个用药期间,血浆和ELF中利奈唑胺浓度均高于常见G+菌敏感性折点。鉴于利奈唑胺在肺部优异的PˇPD特性,强烈支持利奈唑胺每12小时1次用于肺部感染的治疗。

非肾脏清除率约占利奈唑胺总清除率的6%。血浆清除半衰期为34~74hLl·Jc无论肾功能如何,均可以获得相似的利奈唑胺血浆浓度,其代谢产物又无药理学活性,因此肾功能受损者无需调整剂量:13J。依据患者病理生理特点,合理应用抗菌药物,除了关注不同年龄(老年人和儿童)、妊娠和授乳期妇女、肝肾功能减退者外,还应特别关注疾病严重程度。危重症患者均有不同程度的细胞外液增多(低蛋白血症、大量输液、水钠潴留、白血病等),部分患者肾脏清除率增加(高动力休克、烧伤、低蛋白血症等),如此体液中抗菌药物会被稀释或排泄t lz1J,血液和组织不能维持有效药物浓度,增加给药剂量义会受到或担心肾功能等多种因素限制,如糖肽类。而利奈唑胺在组织尤其是Ⅱ'F中高浓度,使之在危重症治疗中可以免除许多不便和担忧。

二、医院获得性G+球菌肺炎在全球范围内院内获得性感染中,金葡菌所占比例在10%~⒛%,在所有病原菌中稳居前3位。而在医院获得性肺炎中,有报道MRSA已成为首要病原菌[⒙]。尽管万古霉素已用于治疗ⅠIRSA相关感染多年,但美国感染病学会(IElSAˇ美国驹科学会(ATS)共同发布的院内肺炎临床指南指出刊奈唑胺可能是比万古霉素更优的选择,虽然尚需进一步研究:这一结论主要是基于2项利奈唑胺Ⅲ期临床矸究及其分析结果[19]c Rubl灬tein等进行的一项国际多中心随衬L双旨对照研究中,396例疑似G+菌感染的院内肺炎患者随机分为经验性接受利奈唑胺组(203例;静脉滴注600mg,每12小时1次)和万古霉素组(例;静脉滴注1 g,每12小日寸I次),2组患者均联合氨曲南(静脉滴注,I~2g,每8小时1次),直至排除Gˉ菌感染后停用;若为G^菌感染则不人选,疗程7~21d,治疗结束后随访12~⒛dc在意向性分析(ITT)人群中,约I/2为多叶肺炎,约1/3出现胸腔积液。结果发现,利奈唑胺组临床有效率和微生物学清除率分别为“4%和臼9%,与万古霉素组(分别为681%和718%)比差异无统计学意※。利奈唑胺对金葡菌、和肺炎链球菌的清除率分别为610%、ω2%、100.0%,均与万古霉素组相似。在另一项与上述研究设计几乎相同的更大规模的临床研究中,3例疑似G+菌感染的院内肺炎患者随机分为利奈唑胺组(321例)和万古霉素组(3O°例)。在ITT人群中,金葡菌是最常见的病原菌(65%),其次是肺炎链球菌(11%)、嗜血菌属(9%)和肠球菌属(5%)c结果发现,利奈唑胺组临床有效率和微生物学清除率分别为臼9%和618%,与万古霉素组(49%和532%)比差异无统计学意义ε利奈唑胺组与万古霉素组总体药物相关不良事件发生率相似(I40%比140%),最常见的不良反应为腹泻(37%比30%)、恶心(0.3%比1,3%)、皮疹(06%比17%)。对上述2项研究合并进行分析发现,在MRSA院内肺炎亚组中,利奈唑胺组的临床有效率(590%比355%,P(oo1)、患者存活率均显著高于万古霉素组。经多囚素回归分析发现,利奈唑胺治疗是MRsA肺炎临床治愈和患者存活的独立预测因素。吴本权等[21]在H~s例医院获得性MRSA肺炎患者中比较了利奈唑胺与万古霉素的疗效和安全性,结果发现,利奈唑胺组平均退热时间为,临床治愈率笱0%,临床有效率⒛0%,MRsA清除率⒛0%,均显著优于万古霉素组。利奈唑胺组的退热率、病死率分别为盯5%、100%,略优于万古霉素组(684%,160%),但差异无统计学意义。

2组患者总体安全性良好。利奈唑胺组出现4例血小板减少,但治疗期间未发现冈血小板减少引起皮肤出血点、淤斑和内脏出血,停药后血小板逐渐恢复正常。万古霉素组出现4例血肌酐升高c张谊等[22]在52例G+菌感染的呼吸机相关性肺炎患者中比较了利奈唑胺与万古霉素的疗效和安全性,结果发现,利奈唑胺组临床有效率(520%比370%)、G+菌清除率(720%比556%)高于万古霉素组,病死率低于万古霉素组(28,0%比仳4%),使用机械通气时间短于万古霉素组(80d比12.2d),差异均有统计学意义(P<0.05)。利奈唑胺组总体不良反应发生率显著低于万古霉素组.

 参考文献：

[1]Shilo N,Quach C.Pulmonary infections and community associated methicillin resistant Staphylococcus aureus:a dangerous mix[J].Paediatric Respiratory Reviews,2011.182-189.

[2]Kollef MH,Shorr A,Tabak YP.Epidemiology and outcomes of health-care-associated pneumonia:results from a large US database of culture-positive pneumonia[J].Chest,2005.3854-3862.

[3]Meyer E,Schwab F,Gastmeier P.Nosocomial methicillin resistant Staphylococcus aureus pneumonia-epidemiology and trends based on data of a network of 586 German ICUs(2005-2009)[J].European Journal of medical Research,2010.514-524.

[4]Song JH,Hsueh PR,Chung DR.Spread of methicillinresistant Staphylococcus aureus between the community and the hospitals in Asian countries:an ANSORP study[J].Journal of Antimicrobial Chemotherapy,2011.1061-1069.

[5]San Pedro GS,Cammarata SK,Oliphant TH.Linezolid versus ceftriaxone/cefpodoxime in patients hospitalized for the treatment of Streptococcus pneumoniae pneumonia[J].Scandinavian Journal of Infectious Diseases,2002.720-728.

[6]Rubinstein E,Cammarata S,Oliphant T.Linezolid(PNU-100766)versus vancomycin in the treatment of hospitalized patients with nosocomial pneumonia:a randomized,double-blind,multicenter study[J].Clinical Infectious Diseases,2001.402-412.

[7]Wunderink RG,Cammarata SK,Oliphant TH.Continuation of a randomized,double-blind,multicenter study of linezolid versus vancomycin in the treatment of patients with nosocomial pneumonia[J].Clinical Therapeutics,2003.980-992.

[8]Wunderink RG,Niederman MS,Kollef MH.Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia:a randomized,controlled study[J].Clinical Infectious Diseases,2012.621-629.

[9]Rodvold KA,George JM,Yoo L.Penetration of anti-infective agents into pulmonary epithelial lining fluid:focus on antibacterial agents[J].Clinical Pharmacokinetics,2011.637-664.

[10]Conte JE Jr,Golden JA,Kipps J.Intrapulmonary pharmacokinetics of linezolid[J].Antimicrobial Agents and Chemotherapy,2002.1475-1480.