利奈唑胺在血液病患者革兰阳性菌感染抗菌治疗中的临床应用

严重感染和感染性休克是以全身性感染导致器官功能障碍为特征的临床综合征,其发病率和病死率均很高。全世界每年大约1000人中就有3人发生严重感染和感染性休克,呈现不断增长的趋势。革兰阳性(G+)球菌,如金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌等是℃U患者常见的病原菌。患者的基础疾病、器官功能障碍、广谱抗生素使用及临床侵入性操作等诸多因素,使得G+球菌感染及耐药性问题日益突出,临床治疗面临严峻挑战。近年来,尤其是甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRsA)分离率不断上升,耐药性增加。由MRSA引起的院内感染病死率高,住院时间长,治疗费用高。早期恰当的经验性治疗对提高治疗成功率、改善预后具有重要意义[1]。利奈唑胺是首个应用于临床的新型嗯唑烷酮类抗菌药物,具有作用机制独特,无交叉耐药,抗G|菌谱广,肝肾毒性等副作用较少等特点c现将重症患者院内G+球菌感染的临床特点及利奈唑胺治疗的疗效与安全性综述如下。

一、重症患者G+球菌感染的临床特点与抗菌药物选择

1.重症患者G+球菌感染率居高不下:EU细菌分布与普通病房不同,且耐药率高。主要原囚为1CU患者常具有重症感染的高危囚素,如创伤、休克、烧伤、多器官功能障碍或衰竭、机体免疫功能下降、存在多种严重基础疾病、需进行多种侵人性操作,或由其他科室转人时已存在多重耐药菌感染c MRsA于19∞年首先在英国被发现,20世纪⑽年代以来各国的分离率显著上升,受到全球的关注。欧美国家EU中MRSA检出率超过50%,亚洲国家则高达ω%~⒛%[2]。2010年我国卫生部全国细菌耐药监测网结果显示,我国129所三级甲等医院1CU来源的4株细菌菌株中,G+球菌检出率占前三位的分别为葡萄球菌、肠球菌和链球菌,其中MRSA和甲氧西林耐药的凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)的检出率分别高达”6%和阢5%,远远高于亚洲其他国家。此外,近年来我国EU患者中多重耐药肠球菌检出率也在逐渐升高,对常用抗菌药物耐药率高达⒛%~%%,屎肠球菌和粪肠球菌对万古霉素的耐药率分别为14%和8.7%[3].

2.MRSA感染影响重症患者预后:重症患者病情复杂、危重,预后差.2009年国际EU感染流行病与临床预后调查研究(EPICⅡ)显示:调查当日U收治的13”6例患者中有9O四例诊断为感染,患病率高达514%。感染患者微生物学培养阳性率高达TO%,以革兰阴性(G)菌(622%)和G+菌(468%)为主,感染患者的病死率(25%)明显高于非感染者(11%)[2]。可见一旦合并感染,重症患者预后差英国一项大规模调查研究发现,1675例平均年龄⒆8岁的MRSA菌血症患者,病死率高达60%以上。尽管医疗技术在不断进步,研究显示,1995—2008年MRSA导致菌血症的病死率并未明显降低:4]。Athanasqa等[5]对1994—2006年7个有关G+菌感染的呼吸机相关性肺炎(VAP)的研究分析发现,MRSA致VAP的病死率为,2%(244/7),远远高于MSSA致VAP(142%,⒛3/2057),且MRSA致VAP患者机械通气时间及住ICU时间均明显延长.可见,MRSA感染的致病性强,病死率高。3耐药肠球菌检出率增加:近年来已出现耐万古霉素的屎肠球菌和粪肠球菌,因此一旦怀疑或确诊为耐药G+菌的重症感染或感染性休克患者,早期使用覆盖耐药G+球菌的抗生素,对It U重症G+菌感染患者极为重要。4密切关注抗菌药物的药代动力学(PK)/药效动力学(PD)和组织浓度:面对重症感染,选择恰当的抗生素只是治疗的一部分,如何使用抗生素也十分关键。“抗菌药物-宿主-病原微生物”是抗生素治疗成功与否的关键。而PˇPD则是实现优化抗菌治疗的重要依据。VAP是ICU患者中最常见的院内感染。慢性呼吸道疾病,其上呼吸道的屏障和滤过作用被破坏;长期卧床使胸廓呼吸运动受限;气管插管或切开等侵人性操作造成黏膜损伤,外来或定植菌易进人下呼吸道,均是℃U患者易发生肺部感染的重要原因。EPICⅡ研究显示,呼吸系统疾病是重症患者入住ICU的首要原因,占”。4%;在发生呼吸系统感染的ICU患者中,呼吸机使用比例高达臼5%,显著高于非感染者(441%;P(0OO1)[2]。由于传统的糖肽类抗G+菌药物相对分子质量较大,脂溶性低,组织穿透性差,常规剂量往往难以在肺部达到持续有效的抗菌浓度。此外,ICU患者由于疾病本身或治疗干预的原因,尤其是在严重感染的状态下,往往存在组织水肿,细胞外液增加,导致分布容积增加,亲水性药物组织浓度将进一步降低[1]。因此,对重症患者G+球菌院内肺炎的抗菌治疗,在考虑体外药物敏感性的同时,还应选择组织穿透性好、在肺组织分布浓度较高的药物。5.急性肾损伤(AKI)时应避免使用可能具有或潜在具有肾毒性的药物:ICU患者病情危重,常处于严重感染、血容量不足、休克等状态,易发生多器官功能障碍,其中AKI是常见的并发症之一。研究显示,EU患者AICI发生风险高于一般患者,人住ICU⒉h内,AKI发生率为361%,在整个住ICU期间,AKI累计发生率高达臼%,远高于普通住院患者的19%[6⒙]。ICU患者合并AKI的病死率在⒛0%~ω0%,远高于未合并AI【I者(84%)[9]。由于目前无特异性治疗措施可以逆转AKI,故早期识别易感因素、纠正损伤因素至关重要。⒛12年改善提高肾脏病整体预后工作组(KDIG0)的AKI临床实践指南指出,AKI的首要处理原则为尽可能停用所有有肾毒性的药物[10]。由此可见,ICU患者合并感染时,抗菌药物的安全性也必需考虑,应尽量选用肾毒性小和肾脏排泄负担小的药物。二、利奈唑胺的药理学特性利奈唑胺与其他抗菌药物的作用靶点均不相同,主要作用于细菌蛋白翻译合成的起始阶段,通过与细菌sOS亚基的23S核糖体RNA上的位点结合,阻止功能性⒛S始动复合物形成,从而阻止细菌蛋白质合成,发挥抑菌作用。以往的抗菌药物大多作用于细菌蛋白合成过程中的肽链延长阶段,由于利奈唑胺作用机制独特,故不易与其他抗菌药物发生交叉耐药:ll·2∶。1利奈唑胺具有广谱的抗G+菌活性:利奈唑胺对葡萄球菌属(包括凝固酶阴性葡萄球菌)、链球菌属和肠球菌属均有较强的抗菌活性,对多重耐药菌株,如MRSA、耐药肺炎链球菌(DRSP)、万古霉素耐药的肠球菌(VRE)等均具有良好的抗菌活性。在一项为期8年(2002—2009年)的全球性抗菌药物耐药性调查研究显示,利奈唑胺对近120O0株临床分离的金黄色葡菌球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、肺炎链球菌总敏感率分别为∞啁%、”臼%、q9.⑽%、1OO.O0%,ME均稳定在1~2mg/L∶1l]。最近一项在中国9大城市12所教学医院中进行的长达6年的耐药性监测研究显示,利奈唑胺对'总共50铌株上述4类G+菌的敏感率均达1OO O0%,对MRSA和VRE均保持了良好的抗菌活性[11]。2利奈唑胺组织浓度高:利奈唑胺的组织穿透性强,能快速地分布于灌注良好的组织,在下呼吸道上皮细胞衬液(ELF)中可达血浆浓度的410%,在水泡炎性渗液中可达血浆浓度的104%[阝·6]。B。se1h等:171在16例ICUVAP患者中进行了一项利奈唑胺前瞻性、开放性研究,结果显示,利奈唑胺ELV血浆浓度比接近100%,整个用药期间,血浆和ELF中利奈唑胺浓度均高于常见G+菌的MIC⊙最近一项在中国重症感染患者中的研究表明,静脉滴注利奈唑胺(600 mg,每12小时1次)24h血药浓度高于MIC的时间高达“7%,确保了其抗菌疗效[1:]。Tllallinger等[⒚]的研究发现,在℃U严重感染和感染性休克患者中,利奈唑胺在血浆、皮下脂肪与肌肉组织中的主要PK参数与健康自愿者差异无统计学意义(P>0∞)。3,利奈唑胺以非肾脏清除为主,AKI时不影响药物代谢和组织浓度:利奈唑胺的最终代谢产物为两个无活性的开环羧酸代谢产物。非肾脏清除率约占利奈唑胺总清除率的b~s%。血浆清除半衰期为34~74h∶⒛]。无论肾功能如何,均可以获得相似的利奈唑胺血浆浓度,其代谢产物又无药理学活性,因此肾功能受损者无需调整剂量[ˉl]。Blicr等[22]在⒛例不同程度(轻至重度)肾功能受损者中研究了利奈唑胺的PK变化。结果显示,不同程度肾功能受损者(未透析)单次口服利奈唑胺ω0mg后,总药物清除率在”5~1∞6mg/血n,且不随肾功能受损严重程度发生显著变化。Roclh驷cz Colomo等[23J比较了147例肾衰竭患者使用利奈唑胺和万古霉素对肾功能的影响,结果显示,利奈唑胺组患者平均血肌酐水平下降”舛%,显著优于万古霉素组(下降9锶%;P=0∞)。4利奈唑胺生物利用度高,利于序贯治疗:利奈唑胺口服后吸收快速而完全,约0.5~20h达到血浆峰派度,绝对生物利用度约为100%[⒛∶。故利奈唑胺口服和静脉给药互换时无需调整剂量。这一点支持利奈唑胺在早期静脉给药后改为口服序贯用药。

三、利奈唑胺在重症患者中的临床应用

1.利奈唑胺对重症感染临床治愈率及细菌清除率较高:⒛09年Rodrguez等[24]评价了利奈唑胺在139例确诊或疑似多重耐药G+球菌感染的重症患者中的疗效,呢7%的患者为院内感染,其中肺炎占妲7%;严重感染和感染性休克患者占60.7%,严重肾功能受损者占⒛8%;静脉滴注利奈唑胺600mg,每12小时1次,疗程105d,结果显示,总临床治愈率为甾9%,微生物学清除率为7I3%。一项多中心、随机双盲、对照研究在确诊或疑似G+球菌感染的℃U患者中,比较利奈唑胺(1OO例)与替考拉宁(1u例)的疗效与安全性,利奈唑胺组静脉滴注利奈唑胺ω0 mg,每12小时1次;替考拉宁组静脉滴注替考拉宁起始剂量400mg,每12小时1次×3次;静脉滴注硐0mg,每⒛小时1次,根据肾功能情况调整替考拉宁剂量。疗程至少3d以上。结果显示,利奈唑胺组与替考拉宁组临床治疗有效率(789%比8%)、微生物清除率(700%比2%)差异无统计学意义。但利奈唑胺对MRSA定植的清除率为511%,显著高于替考拉宁组(186%;P=0.002)[25]。孙仁华和李茜[261回顾性评价了利奈唑胺在31例确诊或疑似G+菌感染的℃U患者中的疗效,其中肺部感染占710%,初始经验性治疗使用利奈唑胺者10例,由万古霉素或替考拉宁治疗失败后改用利奈唑胺者’0例,结果显示,总临床有效率⑽6%,细菌清除率”9%。另一项回顾性研究,绲例确诊G+菌感染的ICU患者,初始接受利奈唑胺(18例)或其他抗菌药物无效改用利奈唑胺(24例)治疗。结果显示,临床总有效率达810%;细菌清除率为%.7%,其中MRsA、MSsA和表皮葡萄球菌清除率均为100%,溶血葡萄球菌为889%,屎肠球菌为833%[27]。利奈唑胺的代谢主要为非肾脏代谢,肾功能不全者无需调整剂量,临床疗效不受影响。魏大臻等进行了一项前瞻性研究,将83例重症G+菌感染患者按肾功能水平分为肾功能下降组(血肌酐清除率<50mg/mh)(31例)和肾功能正常组(血肌酐清除率)sO mg/lllln)(52例),肾功能下降组患者静脉滴注利奈唑胺600mg,每12小时1次;肾功能正常组静脉滴注万古霉素1g,每12小时1次,或05g,每8小时1次;疗程7~14d。结果显示,肾功能下降组的临床有效率(".9%)与肾功能正常组相似(865%;P>0.05).

2.利奈唑胺对MRSA肺部感染者的临床疗效好:WundeⅡnl等L29]的前驿性、多中心、随机对照研究,比较了利奈唑胺与万古霉素在149例确诊或疑似MRSA相关VAP重症患者中的临床疗效与安全性。患者分别静脉滴注利奈唑胺(600mg,每12小时1次)或万古霉素(Ig,每12小时1次)。结果显示,利奈唑胺组临床治愈率(66.7%)、微生物治愈率(565%)、患者存活率(867%)均略高于万古霉素组(529%,硐,4%,⒛0%),但差异均无统计学意义(P>0.05)。ΚoIlef等对2项利奈唑胺Ⅲ期临床研究进行回顾性汇总分析,共纳人M4例G+菌(包括MRSA)感染的VAP患者,结果显示,利奈唑胺组患者临床治愈率和细菌清除率均显著优于万古霉素。2012年,一项迄今为止全球最大规模的MRSA院内获得性肺炎前瞻性临床试验(ZEPHyR研究)结果问世,比较了利奈唑胺与万古霉素在MRSA院内获得性肺炎患者治疗中的有效性["]。纳人1225例院内获得性肺炎患者,随机接受利奈唑胺或万古霉素,疗程为7~14d;万古霉素的剂量根据肾功能和血清万古霉素谷浓度水平进行调整。结果显示,在治疗结束时利奈唑胺组的临床成功率为s96%,高于万古霉素组(466%),细菌清除率为581%,高于万古霉素组(硐1%)。VAP亚组分析发现,利奈唑胺组临床治疗成功率为786%,显著高于万古霉素组(659%);利奈唑胺组细菌清除率为%6%,显著高于万古霉素组(57.7%)。

3.利奈唑胺安全性较高、副作用少:利奈唑胺自问世以来,其安全性也受到普遍关注c在国内外的临床研究中均发现其与糖肽类相比,未增加肾损伤、胃肠道反应.血小板减少是否为利奈唑胺的常见并发症及其转归各受临床医生关注。Rodrfglcz等[24]的研究发现,利奈唑胺组仅有1例出现血小板减少,且在停用利奈唑胺后恢复正常。ZEPHyR研究显示,利奈唑胺与万古霉素的严重不良事件相似,严重不良事件发生率相近,万古霉素组肾功能障碍的发生率为73%,利奈唑胺组仅37%;奈唑胺致血小板减少、中性粒细胞减少和全血细胞减少的发生率与万古霉素相似[31].

综上所述,ICU患者病情危重复杂,是院内G+菌感染的高危人群,G+菌耐药趋势日益严重,使其临床治疗面临挑战。利奈唑胺抗G+菌广谱强效,在￡U重症患者中具有稳定的PIv/PD,安全性和耐受性较好。现有的临床研究显示,利奈唑胺对℃U重症患者G+球菌感染的疗效与糖肽类抗菌药物相当,由于利奈唑胺有较高的肺组织浓度,对MRSA肺部感染和VAP的疗效可能更优。对糖肽类药物无效的重症G+菌感染者,利奈唑胺仍可能取得理想的临床和微生物学疗效。同时利奈唑胺副作用少,肾脏安全性较高,是￡U重症患者G+菌感染治疗的新选择。

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