肝小静脉闭塞病：个案报道及文献复习

对1例肝小静脉闭塞病(HOVD)进行报道，探讨其诊断和治疗，以提高对该病的认识。

1　临床资料患者，女，17 岁，因停经1 年半，腹胀半年余加重半月入院。患者于入院前1 年半出现停经，自服中药治疗了一段时间，8个月前出现双下肢水肿，未予重视;半年前出现腹胀，进食后加重;2 月前肌注黄体酮后月经来潮1 次，但腹胀仍不缓解;1月前腹胀进行性加重，妇科B 超未见明显异常。半月前外院全腹CT 增强扫描示：肝脏各叶比例失调，密度不均，各期强化不均匀;肝脾外缘、肠系膜间隙及盆底见水样密度影，考虑肝硬化、腹水，见图1(见《国际检验医学杂志》网站主页“论文附件”);诊断为“腹水性质待查”，给予保肝、利尿等治疗后，腹水消退。出院后2d再次出现腹胀，于本院就诊，查体：全身皮肤及巩膜未见黄染，腹膨隆，腹软，左下腹轻压痛，无反跳痛，移动性浊音阳性，就诊时体质量增加6kg。初步诊断为“腹水原因待查，疑似肝硬化”。患者入院前1月余行各项检查提示腹水，考虑由肝硬化引起，但引起肝硬化的原因未明。此次入院后血液生化检查中总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)升高。尿常规示：胆红素阳性，尿蛋白阳性。腹部血管B超未见异常，心脏彩超显示：(1)右心左房轻度增大;(2)三尖瓣反流(轻度);(3)肺动脉高压(轻度);(4)左心室收缩功能正常。门静脉及肝静脉介入造影示：(1)下腔静脉入三尖瓣处明显反流，考虑三尖瓣功能不全;(2)下腔静脉、肝静脉及副肝静脉未见异常;(3)门静脉及其分支管腔细小，见图2(见《国际检验医学杂志》网站主页“论文附件”)。胸部CT 结果示：(1)心脏边缘带状密度增高影，CT 值68 HU，考虑心包炎;(2)左肺上叶舌段小斑片状影，考虑炎症;纵隔淋巴结肿大;(3)腹水。病理检查显示肝静脉水肿，中央静脉纤维化，管腔狭窄，中央区肝窦扩张、充血，有假小叶形成趋势，肝小静脉周围肝细胞缺血性坏死，红细胞渗入到Disse腔内并沿间隙扩散，伴肝硬化形成趋势，见图3(见《国际检验医学杂志》网站主页 “论文附件”)。结合临床，诊断为肝小静脉闭塞病。患者经保肝、改善微循环、利尿、抗纤维化等治疗，症状缓解，腹水也明显消退，出院后继续药物治疗，对患者进行随访，无不适症状，彩超提示腹水消退，各项指标逐步正常。

2　讨　　论

HOVD 病因复杂，西方国家的主要病因是骨髓造血干细胞移植后白消安、环磷酰胺等细胞毒药物或免疫抑制剂的应用。其高危因素有预先存在的肝损害、二次移植，免疫抑制剂、细胞毒药物的应用，造血干细胞的移植，基因多态性等[12]。国内的病因主要是食用含吡咯烷碱的野生植物或草药，以“土三七”最为常见。其发病机制一般认为是在肝脏内通过P450 细胞色素酶和谷胱甘肽S芳香氨基转移酶代谢，产生氮氧化合物和成对的毗咯环，毗咯环烷化后与蛋白和核酸形成的结合物能停留在组织中产生慢性毒性，而氮氧化合物能转变成环氧衍生物和有毒的千里光次碱[4]。HOVD 临床表现无特异性，轻型患者只表现为腹胀和肝功能异常。多数患者病情严重，起病突然，肝脏肿大、压痛、腹胀，迅速出现腹水，对治疗反应差，常并发心、肺、肾等多器官功能衰竭，病死率接近100%[5]。少数患者可出现食管胃底静脉曲张或破裂出血、肝性脑病、肝肾综合征等肝硬化并发症。据病程特点可分为3期：急性期、亚急性期、慢性期[6]。应特别注意与布加氏综合征、骨髓干细胞移植后并发HVOD 进行鉴别。HOVD 特征性表现是增强CT 检查肝脏呈“地图状”、斑片状强化的低灌注区[7]。而临床诊断的金标准为肝脏组织活检。HOVD 病理基础是终末肝小静脉和肝窦内皮细胞损伤[8]，病检特征是肝小叶内直径小于300μm 的中央静脉和小叶下静脉内皮损害、内膜肿胀、内膜增生增厚和疏松结缔组织增生纤维化。目前尚未发现HVOD 的确切治疗药物，急性期及亚急性期以保肝、退黄对症支持疗法为主，纤维蛋白溶解和抗凝被认为是有效的治疗方法，朱晚林等[4]对42例患者给予抗凝治疗，效果较好，而且未发生出血并发症。Richardson等[9]对149例重症HOVD 患者予去纤苷酸治疗，发现约46%的患者完全缓解，42%的患者存活时间超过100d。一项多机构的临床研究中应用去纤苷酸治疗重症HVOD 有效且无明显的出血等不良反应，去纤苷酸是目前治疗和预防HVOD 疗效最为肯定的药物，但骨髓干细胞移植预处理中应用白消安及存在脑病者预后较差[1011]。在临床工作中，应加强对HVOD 的认识，以便对该疾病进行早期诊断、治疗，重要的是避免诱发因素，从而起到预防作用[1215]。HVOD 属于广义上的药物性肝病，对于引起肝脏损害的“土三七”剂量及服用时间仍需探讨。同时，该药的使用是否可引起除肝脏以外的其他器官损害，如损伤肺小静脉，表现为肺动脉高压、肺淤血等，还有待进一步研究。

参考文献

[1] CoppellJA，BrownSA，Perry DJ.Venoocclusivedisease：cytokines，genetics，andhaemostasis[J].BloodRev，2003，17(2)：6370.

[2] Simon M，HahnT，FordLA，etal.Retrospectivemultivariateanalysisofhepaticvenoocclusivediseaseafterbloodor marrowtransplantation：possiblebeneficialuseoflow molecular weightheparin[J].BoneMarrow Transplant，2001，27(6)：627633.

[3] WangSE，ShyrYM，LeeRC.Hepaticvenoocclusivediseaserelatedtotacrolimusafterpancreastransplantation[J].JChin MedAssoc，2013，76(6)：358360.

[4] 朱晚林，陈韶华，陈卫星，等.肝小静脉闭塞病50例临床分析[J].中华消化杂志，2012，32(9)：620624.

[5] CarrerasE.Preventionandtreatmentofhepaticvenoocclusivedisease[J].GastroenterolHepatol，2011，34(9)：635640.

[6] DeLeveLD，ShulmanHM，McDonaldGB.Toxicinjurytohepaticsinusoids：sinusoidalobstruction syndrome (venoocclusive disease)[J].SeminLiverDis，2002，22(1)：2742.

[7] YangJJ，HuCH，HeJ.ThecontrastofultrasoundandCTindiagnosisofhepaticvenoocclusive disease[J].J MedImaging，2010，20(9)：13811385.

[8] EisenbergS.Hepaticsinusoidalobstructionsyndromeinpatientsundergoinghematopoieticstemcelltransplant[J].OncolNursForum，2008，35(3)：385397.

[9] RichardsonPG，SoifferRJ，AntinJH，etal.Defibrotideforthetreatmentofseverehepaticvenoocclusivediseaseandmultiorganfailureafterstemcelltransplantation：amulticenter，randomized，dosefindingtrial[J].BiolBlood Marrow Transplant，2010，16(7)：10051017.

[10]RichardsonPG，MurakamiC，JinZ，etal.Multiinstitutionaluseofdefibrotidein88patientsafterstemcelltransplantation withseverevenoocclusivediseaseand multisystem organfailure：responsewithoutsignificanttoxicityinahighriskpopulationandfactorspredictiveofoutcome[J].Blood，2002，100(13)：43374343.

[11]HoVT，RevtaC，RichardsonPG.Hepaticvenoocclusivediseaseafterhematopoieticstemcelltransplantation：updateondefibrotideandothercurrentinvestigationaltherapies[J].Bone MarrowTransplant，2008，41(3)：229237.

[12]刘明军.肝小静脉闭塞病诊断治疗分析[J].中国卫生产业，2013，10(25)：98，101.

[13]张璐西，吴金平，徐浩，等.肝小静脉闭塞病的诊断与鉴别诊断[J].介入放射学杂志，2012，21(12)：987990.

[14]段红光，孙涛.肝小静脉闭塞病诊疗进展[J].医学信息，2011，24(7)：2123.

[15]彭俏，贺德志，李建生.肝小静脉闭塞病的临床现状及研究进展[J].世界华人消化杂志，2012，20(12)：10301035.

(收稿日期：20131102)