成人嗜血细胞综合征3例临床分析

嗜血细胞综合征(HPS)是一种反应性的单核巨噬系统疾病,是从骨髓细胞学、组织病理学角度提出的综合征,临床表现为发热、肝脾肿大、全血细胞减少,组织细胞增生和明显吞噬血细胞。发病率不高,以儿童多见,成人发病病因复杂,预后差,病死率高,早期诊断困难,易误诊。笔者对3例成人嗜血细胞综合征临床特点分析如下。

1临床资料

例1男,58岁。因发热乏力尿黄2周人院。体检:T37℃,P88次/min,R20次/min;神志清,精神可,浅表淋巴结未及明显肿大,皮肤巩膜黄染。心肺无明显异常,腹平软,肝肋下75px,脾肋下100px。实验室检查:血白细胞6.4×10q/L,红细胞143g/L,血小板338×109L,ALT1595U/L,AST513U/L,TB242.4mol/L,白蛋白33酽L,TG⒉4mmol/L,流式细胞仪CD380.0%,CD450.0%,CD820.0%,IgM400mg/dl,血清β2-微球蛋白:4700.6ug/L,血清铁蛋白:1500.Ong/ml,血培养多次未见细菌生长。胸部CT:前纵隔内数枚淋巴结显示。腹部CT:肝脾肿大,腹膜后小淋巴结显示。PET/CT示:(1)颅骨及全身骨骼代谢增高,考虑血液系统恶性肿瘤所致;(2)脾大,代谢增高,考虑增生活跃可能。骨髓穿刺示:增生活跃,粒系核左移,可见异常淋巴细胞20%,伴有组织细胞嗜血现象。临床诊断:嗜血细胞综合征,淋巴瘤可能性大。予VP-16200mg/次,1次/周联合激素治疗,病情一度缓解,肝功能正常,后发生骨髓抑制,白细胞下降,肺部感染进而引起败血症,于入院2个月后死亡。

例2男,54岁。因反复畏寒发热20d人院。T38.4℃,P92次/min,R20次/min;神志清,精神可,浅表淋巴结未及明显肿大。心肺无明显异常,腹平软,肝肋下未及,脾肋下50px。实验室检查:血白细胞3.3×109L,红细胞126g/L,血小板71×10叩L,网织红细胞3%,ALT184U/L,AST99U/L,TB21.4mol/L,白蛋白29g/L,TG2.70mmol/L,流式细胞仪CD389.3%,CD468.0%,CD815.0%,血清β2-微球蛋白:80OO0.0ug/L,血清铁蛋白1500.O1g/ml,纤维蛋白降解产物31.7u酽ml,D-二聚体2.91m酽L,TG2.弘mmol/L,血培养多次阴性。腹部CT示:肠系膜根部及腹膜后多发淋巴结肿大;肝尾状叶增大,脾大。PET/CT示:(1)后腹膜及左颈部淋巴结异常高代谢,考虑淋巴瘤可能;(2)脾大;(3)所见中轴骨骨髓增生活跃。骨髓穿刺示:增生活跃,粒系核左移,可见异常淋巴细胞,伴有嗜血细胞现象。临床诊断:嗜血细胞综合征,淋巴瘤可能。予地塞米松、ⅤP-16,治疗后症状好转,体温正常。建议其血液科进一步检查,确诊淋巴瘤给予化疗,患者由于症状缓解明显,未遵医嘱。1年后再次出现发热,复查B超示:双侧颈部,右侧腋窝,双侧腹股沟,肠系膜淋巴结显示。肝脾肿大。骨髓穿刺示:造血三系增生低下。再次予ⅤP-16联合激素治疗,效果不明显,持续高热,予抗感染、支持对症治疗无好转。于第2次人院鲳d后死亡。

例3男,52岁。反复发热1个月伴便血人院。入院前在当地医院查血肥达试验:H抗体1△ω,O抗体1:gO,考虑伤寒,予头孢哌酮、加替沙星治疗无好转,转入上海市公共卫生中心,查血肥达试验:H卜硐,0⒈gO,A⒈绷,B1△ω,C1∶6绷,予可乐必妥等抗感染效果不明显,并出现鲜血便,转本院门诊,拟“耐药伤寒并发肠出血”收住人院。T37,7℃,PS2次/lllin,R20次/Illin;神志清,精神可,浅表淋巴结未及明显肿大。心肺无明显异常,腹平软,肝肋下未及,脾肋下75px。实验室检查:血白细胞14.7×10叩L,红细胞%酽L,血小板105×10γL,ALT19U/L,AST65U/L,TB11.4mol/L,白蛋昌白25酽L,TG3.70mmol/L。B超示:脾肿大。PET/CT示:结肠脾曲肠壁增厚,代谢增高,考虑恶性病变可能,脾脏肿大。肠镜示:结肠脾曲见一巨大新生物,表面光滑伴出血,堵塞肠腔,内镜无法通过(待血止后复查并活检)。骨髓穿刺示:增生活跃,见异常组织细胞伴嗜血现象。人院后给与拜复乐(莫西沙星)联合亚胺培南抗感染,同时予止血等支持对症处理,病情时好时坏,便血加重后,体温自行缓解,大约缓解1周后,体温复升。于人院3周时,由于再发便血且量大,药物效果不明显,予全麻下急诊行结肠脾曲肿瘤切除术,结肠远端关闭加近端造口术。术中探查:结肠脾曲一质硬肿块,大小约⒛cm×375px×375px,侵犯肠壁。术后病理诊断:T细胞淋巴瘤。转血液科治疗。

2讨论

1979年由Risdall等首先报道HPS,随后渐被临床医生重视,并陆续发现报道。HPS又称嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症,属于组织细胞增生症第Ⅱ类,分为2个亚型:原发性,即家族性嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症(FHL);继发性嗜血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)即感染相关性嗜血细胞性淋巴组织细胞综合征(⒕HS)和恶性疾病相关性嗜血细胞性淋巴组织细胞综合征(MAHs)"。原发性多发生于婴幼儿,部分可通过病毒感染触发。⒒HS多由病毒、细菌等引起。病毒包括EB病毒、巨细胞病毒、戊型肝炎病毒、乙肝病毒H,细菌包括大肠杆菌、肺炎球菌,伤寒杆菌、甲型副伤寒阴。MAHS多由恶性淋巴瘤引起卩凋。

HPS的发病机制未完全明确,但有充分证据表明,免疫系统中不同的基因异常导致的免疫缺陷是HPS的潜在因素。两种HPS均有T细胞活化,并产生大量淋巴因子,刺激巨噬细胞的增殖和活化,使得巨噬细胞释放大量的细胞因子和淋巴因子,从而引起多种临床表现。常见的临床表现包括高热(1OO%)(淋巴结肿大(70%)、肝脾肿大(35%)、皮疹(20%),其他还有寒战、乏力、厌食、胃肠道症状、呼吸道症状及神经系统紊乱。

HPS的鉴别诊断:HPS与恶性组织细胞病(MH)在临床表现上极为相似,有时难以鉴别。以下几个方面有不同之处,有利于鉴别:(1)骨髓细胞形态学方面:HPS骨髓中以良性嗜血细胞为主,并具有明显的吞噬功能,同时伴有组织细胞增多,以分化成熟的组织细胞为主,不见多核巨组织细胞。MH骨髓中以多种形态的异常组织细胞为主,常伴多核巨组织细胞及分裂相出现。(2)细胞组织化学方面:HPS外周血中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)阳性率及积分正常或者增多,而MH明显低于正常,甚至为零。(3)细胞遗传学方面:MH除CDb~s阳性外,多有染色体轧35断裂,并伴有t(2;5)及t(5;7).t(5;6)和t(3;5)异位,断裂点在17q13的17p+,1号部分三体(1qtel-1p11)和涉及1p11的异位,染色体出现异常即可诊断MH。

本文3例患者均为长程发热,发热时间均超过4周,热型无规则,均有脾脏肿大,2例有明显影像学提示淋巴结肿大,3例均有血三系下降,且为进行性下降,肝功能受损,TG升高,纤维蛋白原下降,铁蛋白明显异常,骨髓可见嗜血细胞,诊断符合HPS。例1入院时,有发热、淋巴结肿大,血常规见异常淋巴细胞,度诊断传染性单核细胞增多症,治疗后效果不明显,查骨髓和PET/CT后考虑嗜血细胞综合征,淋巴瘤可能。虽经ⅤP-16治疗,仍死亡,提示长期发热性疾病的诊断需要考虑非感染性疾病的存在,虽然传染性单核细胞增多症多由EB病毒引起,后者也是引起嗜血细胞综合征的常见病因,但仍然要警惕恶性血液系统疾病的可能。例2曾经诊断过嗜血细胞综合征,而且治疗后好转缓解,由于当时未明确最终病因,考虑恶性淋巴瘤可能,建议转血液科进一步检查,患者自己未至血液科治疗,1年后复发不治。该病例提示如果诊断嗜血细胞综合征,在考虑恶性血液病或者无法完全排除恶性血液病,尤其是淋巴瘤时,即使经过治疗后病情缓解,其潜在的恶性疾病还是会在一定的时间内复发,一旦复发,可能进展更加迅速。例3在外院多次肥达试验阳性,临床也多处符合伤寒表现,病初诊断伤寒,且伤寒杆菌也可以引起嗜血细胞综合征。但反复调整抗感染治疗方案,效果不明显,且反复便血,患者便血与发热有明显相关,1周左右发热1次,发热数日后,即出现便血,鲜红色,数百克,1~2d后血止(用药后),体温也随之正常。如是反复,终因出血难止后手术明确诊断。例3提示,即使临床符合伤寒诊断,如果在治疗一段时间后效果不理想,又没有病原学的依据,还是要考虑恶性疾病的可能。