外周血TNF-α、TGF-β、IL-6水平及DVH参数与放射性肺损伤关系研究

放射治疗是胸部肿瘤局部治疗的主要手段之一，但放射性肺损伤(RILI)的发生限制了有效照射剂量的提高，有研究显示在放化疗联合治疗胸部肿瘤时其发生率高达40%～60%[1]。本文旨在通过胸部肿瘤患者放疗前及照射45～50 Gy时血浆中TNF-α、TGF-β、IL-6水平与含量变化，结合各DVH参数等指标，回顾性分析上述指标与RILI发生的相关性，评价这些因素对RILI的预测价值，以便提高对RILI易感人群的预测能力，合理安排并优化放射治疗计划。

1资料与方法

1.1一般资料：2010年1月～2011年9月新疆医科大学附属肿瘤医院70例接受胸部调强放射治的肺癌患者。年龄11～80岁，中位年龄56.6岁。男48例，女22例。汉族54例，少数民族16例(维吾尔族5例，哈萨克族5例，回族5例，蒙古族1例)。其中鳞癌26例，腺癌15例，小细胞癌19例，其他10例;Ⅰ期2例，Ⅱ期12例，Ⅲ期37例，Ⅳ期19例，放疗剂量50～66 Gy，中位剂量60 Gy。

1.2治疗方法：全部患者均采用三维调强放疗技术：经热塑体膜固定后，Philip 16排大孔径CT模拟机进行胸部增强扫描，层距均为5 mm。将图像传输到Varian eclipse治疗计划系统，进行三维重建。根据ICRU 50号和62号报告肿瘤相关规定勾画靶区，调强放射治疗采用共面或非共面，一般5～7个野，通过射野方向观(beam′s eye views，BEV)对照射野形状进行设计。95%等剂量线覆盖PTV。根据患者的具体情况确定处方照射剂量为50～66 Gy，分次剂量2.0 Gy/d，1次/d，5次/周，共5～7周完成，均采用Varian 23EX及120叶MLC 600C/D直线加速器实施治疗。

1.3统计指标：放射治疗前照射至45～50 Gy时，分别抽取患者集清晨空腹血液2 ml，采用美国R&D Systems公司生产的试剂盒，定量使用亲和素-生物素复合ELISA酶联免疫吸附法检测TNF-α、TGF-β、IL-6含量。由Varian eclipse治疗计划系统制定的剂量-体积直方图(DVH)获得剂量学参数(V5、V10、V20、V30、V40和MLD)。

1.4随访：本研究观察的终结点为RILI的发生(≥1级)。患者在放疗结束后每1～2个月进行胸片及或胸部CT检查，结合患者临床症状，按照RTOG急性放射性损伤评价标准，评价肺损伤情况。随访截止日期为2012年1月1日或者患者死亡的日期，70例患者随访观察时间为3～22.3个月，中位随访时间为16.2个月，共失访者2例，随访率为97%;其中死亡患者15例，存活者55例。

1.5统计学方法：应用SPSS17.0统计软件对数据进行分析。其中均数比较采用t检验;单因素分析应用χ2检验;采用多因素Logistic回归模型研究放射性肺损伤发生的影响因素，将本研究中可能与RILI发生、发展相关的主要因素：放疗前血浆中TNF-α、TGF-β、IL-6含量、V20、放射治疗前肺功能、病种类型及临床分期纳入多因素Logistic回归模型进行分析，并采用向前逐步回归法，以确定各因素是否被选入或排除(剔除标准为P>0.10，选入标准为P<0.05)。检验水准α=0.05。

2结果

截止至2012年1月1日，70例患者中发生RILI者共25例，发生率为35.71%。其中1级者8例，≥2级者17例(2级者13例，3级者4例);4例于放疗中发生，余21例于放疗后3个月内发生;无因RILI的发生而直接死亡的病例。

2.1细胞因子与RILI发生的关系：放疗45～50 Gy时血浆中TNF-α、TGF-β、IL-6的水平较放射治疗前均有不同程度的升高趋势，经配对样本t检验差异均有统计学意义(P≤0.001)。血浆中各细胞因子的水平在发生与未发生RILI组间的差异见表1。放疗前血浆中IL-6的基础水平在发生RILI组明显高于未发生组，经t检验两组间比较差异有统计学意义(P=0.013<0.05)。放疗前TNF-α、TGF-β含量及放疗45～50 Gy时，血浆中TNF-α、TGF-β、IL-6的含量，在发生与未发生RILI组间的差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2DVH参数与RILI发生的关系：在发生RILI组中，V5、V10、V20、V30、V40及MLD分别为(62.57±16.15)%、(42.30±12.72)%、(19.88±6.01)%、(10.33±4.21)%、(5.55±3.07)%、(12.12±2.67)Gy;在未发生RILI组，各参数值分别为(46.92±17.51)%、(31.84±12.51)%、(14.36±6.21)%、(6.41±3.71)%、(3.12±2.51)%、(8.98±3.07)Gy，发生RILI组的各参数值均高于未发生组，但只有MLD的差异有统计学意义(P=0.024<0.05)。详见表2。

2.3发生RILI的影响因素分析：将本研究中可能影响RILI发生、发展的主要因素：放疗前、放疗中血浆中TNF-α、TGF-β、IL-6含量、V5、V10、V20、V30、V40及MLD、放射治疗前肺功能、病种类型及临床分期纳入多因素Logistic回归模型中进行分析。在单因素分析中患者放疗前肺功能、疗前IL-6和MLD水平提示与RILI的发生有关，但在多因素分析中显示仅疗前血浆中IL-6基础水平及放疗前肺功能与RILI的发生密切相关，可能为RILI发生相关的独立危险因素(OR值分别为1.050，0.107)。放射治疗前IL-6基础水平较高的患者RILI的发生风险是相对较低患者的1.050倍(OR=1.050，95%CI：1.001～1.101，P=0.047)，放射治疗前IL-6高水平可能是RILI发生的独立危险因素。详见表3。

3讨论

本组研究结果显示，放疗45～50 Gy时血浆中TNF-α、TGF-β、IL-6的水平较放射治疗前均有不同程度的升高，经配对样本t检验差异均有统计学意义(P≤0.001)。可见在照射后发生肺损伤的过程中有TNF-α、TGF-β、IL-6参与并起了一定作用，与国内王刚[1]、张瑾熔[2]等研究结果一致。放疗前血浆中IL-6的基础水平在发生RILI组明显高于未发生组，经检验两组间差异有统计学意义(P=0.013<0.05)。多因素分析显示疗前血浆中IL-6水平可能为RILI发生相关的独立危险因素，随着其水平的升高，发生RILI的风险也逐渐增大，这与Chen Y等的结果一致[3]，认为治疗前血浆IL-6基础水平较高可能为RP易感性的危险因素。本组研究结果提示放疗前TNF-α、TGF-β含量及放疗45～50 Gy时血浆中TNF-α、TGF-β、IL-6的含量，在发生与未发生RILI组间的差异均无统计学意义。与国内赵路军等研究结果一致[4]，但Zhao等研究结果不符[5]，多因素分析也未发现上述细胞因子与RILI发生过有相关。可能由于因本组研究中发生放射性肺损伤的病例少有关，同时既往治疗史、合并症等混杂因素偏多，有待于继续积累样本量，得出进一步结果。Vdose(如V5、V10、V20、V30、V40)是指接受一定剂量(5Gy、10 Gy、20 Gy、30 Gy、40 Gy)以上照射的肺组织体积占全肺总体积的百分比。MLD(平均肺剂量)是临床上除Vdose以外用来预测放射性肺损伤较常用的剂量体积参数，V20、V30和MLD等DVH参数和放射性肺损伤的发生及严重程度相关，其中MLD值越大越会增加放射性肺炎发生的风险，故被认为是放射性肺炎易感性的一个重要预测指标。国内董丽华等研究认为肺受照体积与剂量与急性放射性肺炎的发生密切相关[6]。朱向帜等研究认为全肺V20及健侧肺V10可能分别为≥2级、≥3级RP发生的剂量学独立预测因子[7]。本研究结果Vdose在发生RILI组都高于未发生组，但经检验差异无统计学意义(P>0.05)，考虑本研究发生RILI的病例数较少，有待于进一步加大样本量。但本组中MLD在发生RILI组高于未发生组，经检验差异有统计学意义(P=0.024<0.05)，与Kim TH等研究结果一致[8]。总之，本研究血浆中各细胞因子水平均受照射的影响，其中放疗前IL-6基础水平是RILI发生的独立危险因素，结合各DVH参数，在根治放射治疗结束前，及早发现RILI的易感患者，在达到根治剂量前，合理安排后期放疗剂量(缩野或调整治疗计划)，以避免或减少RILI的发生。

4参考文献

[1]王刚，吕长俊，陈绍水，等.血浆中TGF-β1、TNF-α及IL-6动态变化与非小细胞肺癌患者放射性肺炎发生的相关研究[J].滨州医学院学报，2011，34(2)：81.

[2]张瑾熔，刘珊珊，吕茵，等.血浆中TNF-α、IL-6、ACE水平及DVH参数与放射性肺炎发生的相关性研究[J].中国癌症杂志，2010，20(6)：440.

[3]Chen Y，Hyrien O，Williams J，et al.Interleukin(IL)-1αand IL-6：applications to the predictive diagnostic testing of radiation pneumonitis[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2005，62(1)：260.

[4]赵路军，王绿化，王小震，等.血液中TGF-β、IL-6及ACE含量在预测放射性肺炎中的价值[J].中华放射肿瘤学杂志，2006，15(3)：217.

[5]Zhao L，Wang L，Ji W，et al.Elevation of plasma TGF-beta1 during radiation therapy predicts radiation-induced lung toxicity in patients with non-small-cell lung cancer：a combined analysis from Beijing and Michigan[J].Int J Radiat Oncol BiolPhys，2009，74(5)：1385.

[6]董丽华，刘敏，刘峰.急性放射性肺炎30例临床分析[J].吉林医学，2007，28(11)：1316.

[7]朱向帜，王绿化，王颖杰，等.三维适形放疗局部晚期非小细胞肺癌的放射性肺炎风险因素研究[J].中华放射肿瘤学杂志，2007，16(6)：421.

[8]Kim TH，Cho KH，Pyo HR，et al.Dose-volumetric parameters for predicting severe radiation pneumonitis after three-dimensional conformal radiation therapy for lung cancer[J].Radiology，2005，235(1)：208.