伦理委员会审查临床试验方案的常见问题及对策

医学伦理的基本原则是不伤害、有利、尊重及公正原则。随着生物医药技术的迅速发展,医学伦理审查的重要性日益凸显。伦理委员会是为研究者提供伦理方面的建议,以帮助决定研究方案是否充分保护可能的与实际的人类受试者[l]。赫尔辛基宣言、药品临床试验质量管理规范及其他国际与国内法定文件要求,在研究开始以前要进行伦理审查。北京大学第一医院临床研究伦理委员会(简称:伦理委员会)成立于2004年8月,主要负责涉及人的标本、样品、信息等的临床研究类伦理的审查工作。委员会委员由医学专业人员、非医学专业人员、法律专家及外单位人员等组成。

1 常见问题

至今,本院伦理委员会共受理并审查项目500余项,在此过程中遇到一些常见和共性的问题,值得探讨和注意。

试验方案撰写不规范  试验方案是伦理申请的核心,是指导性文件。要求目的明确,论点清蜥,论据充分。包括前言、样本量和所需的时间、受试者纳人和排除的标准、研究的过程及研究结果的处理等几个部分[2]。其中,最为重要、也是伦理审查重点之一是研究的过程。伦理项目研究过程的重点是,强调从招募受试者到得出研究结论的整个过程,与受试者有关的操作部分应详写,如:受试者如何参与研究,需要了解什么,配合做些什么;而具体的试验、仪器、细胞等操作过程,可以略写。但是,本院伦理委员会在日常审查中发现,试验方案撰写不规范的现象很常见。一种是,将试验方案当成研究项目的申请书来撰写,过于强调了研究的科学性、试验及操作原理和步骤;另一种是,方案缺乏实际可操作性,不适用于临床研究,忽视了受试者参与项目的过程;还有一种是,研究的适应症范围过大,不够明确,这可能是研究者为了规避多次申请,而将多方面研究内容,笼统地进行一次伦理审查。以上这3种情况可能会造成研究目的性和科学性不强,且不易得出有统计学意义的结果。

儿童或未成年人的年龄范围与涉及该类人群的特殊性  研究儿童或未成年人疾病的诊断和治疗具有重要的意义。这类群体在生理、病理方面有特殊性,为保护儿童和未成年人的利益,对于涉及他们的临床试验的伦理审查,需要考虑得更为周全。如果研究内容对人群的年龄没有绝对严格的限制,伦理委员会应要求研究者修改受试者的年龄范围。例如,在接收审查的多个研究中,其入选标准规定的人选人群年龄要大于16周岁,考虑到未成年人的特殊性,伦理委员会提出,研究者应将入选年龄更改为18周岁以上。涉及耒成年人的研究,主要在以下几个方面需要重点审查。①严格评估预期的受益和风险:首先,需权衡试验方法和过程本身对受试者的受益和风险;其次,还需要考虑研究对受试人群日后可能产生的潜在的受益和风险,严格评估两方面的利弊。例如:一项研究比较用2种手段(B超和CT)诊断儿童某种疾病,该疾病在一般诊疗过程中,没有必要进行CT检查,伦理委员会考虑为了避免非检查必需的多次CT照射对儿童的潜在不良影响,要求研究者修改研究方案,否则不予通过。②知情同意的特殊性:对于儿童或未成年人参加的临床试验,除获得其父母或法定代理人的知情同意外,在儿童或未成年人有能力表达同意时,也应获得他们本人的同意。虽然儿童或未成年人不具有法律上给予参加临床试验的知情同意权,但其(特别是大于10岁者)依然有能力表示同意或反对参与研究,因此,应询问他们是否愿意参与研究,并尊重其意见[3]。对知情同意书的撰写不规范,举2例:第1,儿童或未成年人同成年人的知情同意书为相同版本。应该单独为未成年人设计知情同意书,要注意内容的措辞,以便他们更好地理解研究;另外,应该同时向未成年人及其父母发出参加研究的邀请,均签署同意后方可进行研究。第2,给未成年人的告知信息过于专业化,不能以符合受试者年龄和理解力的语言,来介绍和解释研究内容。

知情同意书格式不规范、信息不充分及语言不易理解  知情同意书既是研究者对受试者的告知和承诺,也是受试者是否同意参加研究的书面表述,因此知情同意书在生物医学研究中非常重要。从本院伦理委员会受理项目中发现主要存在以下几类问题。①知情同意书的格式不规范:知情同意书分为知情部分和同意签字两部分,为统一整体,不可分开,因此不可将同意签字部分,作为单独的另一页纸。②告知信息不充分:知情同意书应该对受试者起到充分告知的作用,不能以研究者自己的认知来撰写。告知内容主要包括:研究目的、意义、整个过程;受试者的风险、受益;受试者个人信息的保密情况以及退出或研究结束后,被采集的信息如何处理;发生损失的补偿和医疗措施;研究的联系人及联系方式;受试者参加或退出均是自愿和自由,不会因此对自身的治疗或其他方面产生任何影响等。③知情同意书的语言不易理解:有的知情同意书,撰写过于专业或者以科研项目申请书的方式来介绍研究内容,出现众多专业术语,使得受试者不易理解因此,需用通俗的语言来撰写,目的是让受试者能充分理解研究的目的和具体内容。

申请伦理审查的时机不合理 研究者应在研究正式开始前,向伦理委员会提出申请。从本院的伦理审查实践中发现,一种情况是,有个别研究已经开始进行了,甚至结束了才提出伦理审查。另一种情况是,论文投送至杂志后,杂志社要求作者提供伦理方面的证明材料时,申请者才意识到需要做伦理审查,但由于研究已经结束,已经于事无补。各类杂志虽然对医学伦理问题的要求不尽相同[4],但对伦理审查的要求在不断完善和提高。科研要符合医学伦理,医学论文对此要提供相关的证明材料,这些是符合国际规范和要求的,是人类文明的体现。

干预性研究和非干预性研究的区别  研究项目按照是否对研究对象实施了干预措施,分为干预性研究和非干预性研究。药物的I~Ⅲ期临床试验均为干预性研究。一种新药在获准上市后,仍然需观察在广泛使用条件下,其疗效和不良反应,即Ⅳ期临床试验。上市后研究,也可能涉及拓宽药品适应症范围和改进给药剂量[5],这类Ⅳ期研究属于干预性研究。单纯的问卷调查类,如:关于药物使用方法、改善生活质量等方面的调查,属于非干预性研究;另一类非干预研究是,用标本库的标本或资料库的病仞资料,进行回顾性研究,不涉及对研究对象施加新的干预措施。但需纳人伦理审查范围,这类研究需要注意做好样品、信息的保护和保密。

2  对策

建立完善的伦理审查标准和规范  2007年,卫生部颁布了《涉及人体的生物医学研究伦理审查办法》。伦理委员会遵循的一般原则是赫尔辛基宣言等。但这类文件均是原则性的要求,并没有详细的实施规范;我国也尚无操作性强的伦理审查技术规范。因此,尚需政策层面完善的制度和规范。

制定并不断完善伦理委员会标准操作规程和制度  伦理委员会应有完备的组织和制度,应制定完善的审查制度和流程。要依据国内外相关的法律法规,结合本单位的实际情况与实际操作经验,同时接纳兄弟单位的经验与国内外伦理委员会的经验,制定适合本单位伦理委员会的标准操作规程,来控制伦理审查的质量。在当前的、具体条仵下,可以实现的某种最优化的操作程序的设计,才可称为标准操作规程[6]。

提高研究者对伦理审查的认识并加强辅导  有些医务工作者主动申请伦理审查的意识不强,认为有些研究内容(如:回顾性研究、非干预性的简单调查类研究)不涉及伦理问题。其实不然,虽然是非干预性研究,但是前者涉及临床诊治标本的进一步研究应用;而后者会涉及人的隐私信息等,都应纳入伦理审查范围。建立申请意识后,管理者还需加强辅导。伦理申请的内容有其特殊性,包括试验方案及知情同意书等都有其侧重点,因而需要为研究者进行相关内容的指导,撰写合格的申请材料,提高申请质量。

加强伦理委员会的教育和培训  伦理委员会需要充分利用现有资源,通过多种形式对委员进行培训。依托有关学术机构、医学院校和医学科技团体等,组织培训班、学术会议、专题讲座,对委员进行GCP培训与相关法律法规的培训,以各种形式强化委员对审查流程、审查重点的认识,提高委员的伦理审查技能。另外:还应该加强交流,搭建院际、省际、国际学习交流的平台,进行交流学习和培训工作。

重视相关学科人才的培养  2007年,卫生部出台关于《涉及人的生物医学研究伦理审查办法(试行)》第7条明确规定:“机构伦理委员会的委员由生物医学领域和管理学、伦理学、法学、社会学等社会科学领域的专家中推举产生”。但实际上,医院伦理委员会委员在组成上相对单一,伦理学、社会学家等相对缺乏[〖]。应积极开展学科人才的培养和优化人才引进机制;政府职能部门也应重视多学科人员的参与,积极吸纳不同学科人才到伦理委员会中,促使伦理委员会人员构成趋于合理。

综上所述,医学事业的进步和发展离不开临床研究和临床试验,伦理委员会的产生,促进了医学实践和医学研究的健康化、规范化发展。医学的严谨性和研究对象的特殊性要求:首先,研究者应自觉加强学习和遵守伦理准则;其次,伦理委员会及科研主管部门应加强制度建设,严格履行自身职责。这样才能保证我国以人为研究对象的生物医学科学研究,符合伦理要求,切实保障受试者的尊严、利益和健康,促进生物医学事业的不断发展。

参考文献

[1]卜擎燕,熊宁宁,罗玫. WHO伦理审查工作视察与评价的管理规范[J].中国临床药理学杂志,2004.237-240.

[2]陈绍鹏,李本富. 涉及人的生物医学研究伦理审查材料的准备(一)[J].北京大学学报(医学版),2006.447-449.

[3]汪秀琴,熊宁宁,刘沈林. 临床试验的伦理审查:知情同意[J].中国临床药理学与治疗学杂志,2004.117-120.

[4]雷水英,王攀智,董燕萍. 10种中华医学会系列杂志处理医学伦理问题的调查及分析[J].编辑学报,2011.320-322.

[5]田少雷. 药物临床试验与GCP[M].北京:北京大学医学出版社,2003.11-13.

[6]翟晓梅,邱仁宗. 如何评价和改善伦理审查委员会的审查工作[J].中国医学伦理学,2011.3-5.

[7]吴晓瑞,李义庭,赵学志. 北京地区机构伦理审查委员会现状的调查分析[J].医学与哲学,2010.11-13