我国药物临床试验质量控制存在若干问题的探讨

保证药物临床试验的质量是药物临床试验的重中之重。药物临床试验质量管理规范(GCP)实施目的是保证受试者的安全和权益,保证临床试验过程规范和结果的科学性和可靠性,具体体现在临床试验方案的设计、组织、实施、监查、稽查、记录、分析、总结和报告等标准规定的过程中[1]。2001年12月开始实施的《中华人民共和国药品管理法(修订版)》中明确规定“药物非临床安全性评价机构和临床试验机构必须分别执行药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范”,这标志着药物临床试验实施GCP也已经纳人我国法律要求。

1 临床试验实施质量保证体系的现状

GCP强调建立质量保证(QA)体系包括标准操作规程(SOP)和质量控制(QC),此外有申办方或CRO的监查、第三方的稽查和药监管理部门的视察等。在临床试验中,制订SOP是QA和QC得以实施的基础,而研究机构内部的质量控制措施和源于外部的监查、稽查和视察等措施一起构成目前相对完整的质量保证体系。还有试验药物管理和资料保存等方面的管理和规定。

2 我国临床试验质量控制存在的问题和建议

2.1 试验设计

在临床试验开展前,申办者,研究者和统计学专家共同设计和商讨临床试验方案、试验药物以及准各临床试验启动会等。而临床试验单位的医学伦理委员会、试验项目审核机构和研究者更为关注临床试验方案和知情同意书的科学性、伦理性和可行性。虽然试验设计不是完美无缺的,但临床试验过程的科学性和结果的可靠性部分源于方案设计。以下将探讨我国临床试验执行中在质量控制中存在的一些问题。

创新药物 我国新药尤其创新药物研发,国内具备参研创新药物的临床试验单位比例较低,专业人才也相对缺乏,而临床试验方案设计上也大多处于模仿和摸索阶段。即使国内一些临床试验单位参研国际多中心临床试验,但参研的试验方案大多是翻译版,其研究方案是否符合我国临床试验研究的伦理性以及法律法规?研究对象是否适用于我国的研究人群?研究者是否真正理解临床试验方案?因此个人认为要加强我国新药研发人才的培养并提供工作成长的机遇和环境,这样才可使我国自主创新药物研发可持续发展。

仿制药品目前我国处于仿制药占主导地位的时期,尤其近年来接连出现的重大药害事件,药品的质量引起国家和公众的重视,并采取相应的措施加强质量监管。仿制药品的生物等效性试验中,不同厂家的同种规格的药物药代动力学参数相差好几倍,而浓度依赖性药品可能导致药物疗效差异,未有相应的临床疗效评估和比较。随着专利药品的到期,全球正处于仿制高潮。新药研发的周期长,耗资大等特点,仿制药品有其独特的经济优势,符合我国目前国民的用药需求。但是仿制药不等于劣质药,更不能仅以价格优势而忽略其质量。因此应提高一些仿制药质量,如制造工艺等,加强药用辅料的管理,跟进和更新相应的法律和法规,保证药品上市前后的质量。

2.2 试验组织临床试验的如期开展,和试验科学、严密的组织分不开的。试验组织一般由申办和/或CRO公司组织,而目前监查员在联系申办方和研究者的沟通方面起着重要作用,他们一般进行临床试验前期、中期和后期的组织。目前就临床试验组织上的一些问题进行探讨。

试验方案研讨  临床试验开展前进行试验方案研讨时,申办者可能为了抢进度或者其他一些因素,研究者可能因此对试验方案的了解不够或对临床前试验数据不重视或其他因素,往往使临床试验方案的研讨流于形式或过于粗犷。因此建议试验方案研讨会时,有目的进行研讨,以解决问题式研讨,而参与试验的直接研究人员最好参加,提出一些具有建设性意义的问题。

再者,目前对于一些试验方案的临床研究和统计方面已经逐步成熟,而对于生物样本分析方面也逐渐引起重视,应在生物样品分析前制订生物样本分析计划书,以保证生物样本分析有步骤,有计划的进行。

研究者的权责和人员分配 根据临床试验方案的要求,研究人员的权责分配相对比较明确,但是一些试验的研究人员如药品管理员等职位如果只设1名,在一些紧急情况下,可能会造成其他研究人员的越杈操作。

2.3监查在临床试验的开展中,研究人员一般按照临床试验方案的要求和相应的S0P标准进行临床试验,监查人员多数会定期监查试验。而临床试验的质量控制措施一般为监查员的外部监查和临床试验单位和临床试验机构的内部质控等,以下从外部监查和内部质控等方面探讨目前存在的问题。

监查员的监查  从研究者角度,监查员更换比较频繁,而试验交接工作未做到位;监查员的工作仅是核查试验内容的填写的相符性或提供试验资料;监查员关注重点仅是赶试验进度等;监查人员监查过密或过疏等。从监查员自身的角度,和研究者不能平等的沟通或意见不被重视;研究原始资料不全以及病例报告表未及时填写;研究者的时间较忙,为了帮助研究者,越俎代庖填写相关资料。

内部质控  目前临床试验内部监查主要是由专业组自身质控和临床试验机构质控组成。在我院临床试验机构从事质控的工作中,发现以下几个可探讨的问题。(1)知情同意书,目前临床试验中大部分都签署知情同意书,但是仍存在知情同意书不规范的问题,如研究者未签署姓名;用印章代替手签;未签署日期;未写明可随时联系的电话号码;受试者未签名或日期等。(2)随机化,临床试验中随机化大多体现在随机人组和随机发药上,在实际工作中,可能会出现筛选期和入组期的混淆,未按随机号发放药物,这些会破坏临床试验的随机设计。目前一些临床试验多用中央随机化入组和中央随机发药,双盲双模拟等方法保证临床试验的分组和发放试验药物随机化。但是一些临床试验如注射药物,很难保持双盲,一般可用对照等方法来减少人为的随意性。(3)治疗窗,在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中,常常存在超治疗窗问题,但研究者未认识到,关键是有些临床试验的治疗窗是以人组期即0期为原点,所有访视日期均以0期来计算,而非以上次随访日期为原点。(4)合并用药,在Ⅱ、Ⅲ期临床试验中一般在方案中规定的合并用药的禁忌,目前常常存在“合并用药”填写问题:未记录或记录不规范(如未用通用名,未写清楚规格、用法用量等);合并使用禁忌药品。(5)不良事件,一些试验项目的原始研究病历和CRF中“不良事件”填写存在如下问题:未记录不良事件的发生时间、严重程度、持续时间、采取的措施和转归情况;不良事件记录中仅关注受试者症状和体征的异常,往往忽略实验室异常数据;对于不良事件未进行追踪或未在方案规定的时间段内追踪。

2.4  试验实施

知情同意  知情同意书签署即知情同意的过程能充分体现临床试验的伦理性,包括知情和同意两个过程。目前常存在以下问题:研究者是否充分告知受试者参加试验的风险,以及可供选择的其他治疗方案?受试者是否获得书面知情同意书?研究者是否和受试者签署知情同意书后才开始进行临床试验检查?可能由于研究者对于临床试验的知情同意过程未引起重视或迫于临床试验进程等因素的影响。虽然试验的伦理性和科学性可能存在可行性的冲突和矛盾,如何合理的处理仍需具体问题具体分析,但是不可以试验的可行性代替伦理性。

标准操作规程(S0P)随着多中心临床试验的开展,临床试验操作可能会产生地域、空间和时间上的误差,为了使临床试验更科学的评估,使临床试验操作更规范,因此需要制订S0P来保证临床试验质量。目前各个临床试验单位虽然已经制订了相应的S0P,但是仍存在文件和实际操作“两张皮”现象。此外,制订S0P是否符合S0P标准?制订S0P是否过于繁琐或过于简单,能否便于试验操作?S0P是否及时更新?

紧急事件的处理  随着临床试验规模的扩大,不仅要保证临床试验质量,更应该重视临床试验实施的安全性。在临床试验开展前,配各检查抢救设备和抢救药品。虽然目前的报告程序也逐渐完善,但是紧急事件处理的重点的人员抢救是否到位?目前一些试验单位的试验设各条件和研究人员是否具各抢救能力?

2.5试验总结

资料的备案和整理  临床试验结束后9一般都能根据GCP以及我国法律法规的要求在临床试验单位归档备案,但是仍存在一些试验资料和数据不齐或后补现象。此外,大多数试验项目在试验结束后,多数整理的资料以报审批为重点。建议可抽出时间进行简单回顾和总结,特别是临床试验实施中的不足之处,为以后开展工作积累经验。

3  结论

保证受试者的安全和杈益,保证临床试验过程规范和结果的科学性和可靠性,不仅仅是GCP实施的目的,更是临床试验研究永远追寻的目标。因此不仅要加强相关人员的培训,更应采取科学有效的临床试验质量监管措施。

参考文献

[1]国家食品药品监督管理局.药物临床试验质量管理规范[EB/OL].http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24473,html,2003.