终末期肾病患者左心室舒张功能障碍的发生机制研究进展

　　作者：张英姿等　　作者单位：东南大学肾脏病研究所

　　关键词：肾病 心室功能

　　近年研究表明,心血管疾病是导致终末期肾病( ESRD) 患者死亡的首位原因,而其中又以充血性心力衰竭为主。研究发现,30 %～40 %的充血性心力衰竭主要表现为舒张功能障碍,舒张功能障碍的发生往往早于收缩功能障碍。在血液透析患者,心血管病的病死率比一般人群高10～20 倍,其中左心室肥厚(LVH) 和左心室舒张功能障碍(LVDD) 最为常见,但后者的发生机制及临床意义尚未引起应有的重视。本研究着重讨论ESRD 患者LVDD 发生机制的研究进展。

　　1 　ESRD 患者LVDD 的易患因素

　　ESRD 患者LVDD 的易患因素包括传统的危险因素,如老年、糖尿病、高血压、脂质代谢紊乱等。但在透析患者也有逆流行病学现象。尤为重要的是慢性肾衰竭本身特异性的危险因素,包括容量负荷过度、贫血、尿毒症毒素、钙磷代谢紊乱及继发性甲状旁腺功能亢进(SHPT)、全身性微炎症反应、营养不良、氧化应激反应增强等。

　　2 　ESRD 患者LVDD 的发病机制

　　众所周知,凡能影响心肌基本舒张性能(松弛性能及顺应性) 的因素皆可影响心室舒张。常见影响心肌舒张性能的因素有心肌缺血、心肌肥大、心肌纤维化等,另外心肌细胞骨架的改变、室壁应力过大、心率过快、心室显著扩张等也会影响心室舒张功能。ESRD 患者可能具有一些不同于一般人群的促进心脏舒张功能障碍发生的危险因素。

　　2. 1 　高血压　大部分ESRD 患者存在不同程度的高血压,研究表明,高血压是左心室重量增加和舒张功能受损的独立性危险因素。高血压引起LVDD 的机制主要有: ①心肌结构重塑:高血压造成左心室后负荷增加,导致心肌细胞过度增生和不成比例的心肌纤维化,肥大的心肌钙处理能力受损使心肌松弛延缓,胶原堆积、心肌纤维化使心肌僵硬程度增加。在高血压大鼠动物模型中证实,心脏间质胶原含量增加,尤其是纤维状的胶原( Ⅰ型和Ⅲ型胶原) 增加,且分布不平衡,上述改变促进心肌僵硬度增加。②炎症的作用:急性高血压和持续高血压患者血压波动会触发炎症反应,血压的变化触发血管周围炎症反应增强,并引起反应性的心肌纤维化。Hisashi 等利用Wistar 大鼠肾动脉狭窄模型,观察高血压对心脏肥大和舒张功能的影响,发现急性血压升高可引起反应性的心肌纤维化,表现为巨噬细胞浸润、心肌间质纤维化、心肌细胞和左心室肥大。

　　2. 2 　容量负荷过度　Essig 等研究发现,早在慢性肾病(CKD) 2 期、3 期就存在细胞外液容量增加,分别在58 %、68 %的患者观察到左心室向心性重塑、左心室舒张参数的改变和左心房体积增大。而随着肾功能恶化,肾小球滤过率(GFR) 进行性下降,细胞外液容量进一步增加。其机制为:心脏容量负荷加重,导致心肌细胞过度增生、肥大,相应的毛细血管密度下降,心内膜下血流灌注减少,引起心肌纤维化;同时细胞外液容量增加引起血压升高,加重LVDD。

　　2. 3 　贫血　CKD 患者多有肾性贫血,贫血是另一个引起LVDD 的重要因素。研究发现血红蛋白每降低10g/L ,充血性心力衰竭的病死率和住院率上升15 %～20 %。贫血时对外周组织氧输送减少,组织缺氧,外周血管扩张、血压下降,兴奋交感神经系统及肾素-血管紧张素2醛固酮系统,引起水钠潴留。容量负荷增加、心率加快、心输出量增加,最终导致心室肥厚、扩大,心肌细胞坏死和心脏纤维化。此外,去甲肾上腺素、肾素、血管紧张素和醛固酮都对心脏有直接毒性作用。另外贫血患者CRP 和致炎细胞因子显著升高,抗氧化剂量降低,炎症反应、氧化应激增强。

　　2. 4 　微炎症　近年研究表明,慢性肾衰竭(包括轻度肾功能减退) 及维持性血液透析患者普遍存在全身微炎症反应。微炎症导致LVDD 的机制有以下几点。

　　2. 4. 1 　促进动脉粥样硬化(AS) 和血栓形成　①CRP 与极低密度脂蛋白结合,促进脂蛋白a 聚集,损伤血管;CRP 与受损细胞结合活化补体系统,通过补体依赖机制加重组织损伤;②慢性炎症引起营养不良2炎症2AS 综合征; ③微炎症诱发糖和脂肪代谢紊乱; ④微炎症引起循环系统的钙化加重。

　　2. 4. 2 　炎症诱导心肌细胞凋亡　炎症细胞、炎性细胞因子可直接作用于心肌细胞, 炎症诱发Fas 配体在体内高表达,造成内皮细胞及心肌细胞凋亡,细胞坏死后继发修复性纤维化,导致心肌重构。

　　2. 4. 3 　炎症可直接影响细胞外基质　主要是胶原蛋白的沉积和纤维化,促进左心室重构。肿瘤坏死因子α( TNF-α) 、白细胞介素1β( IL-1β) 、白细胞介素6 ( IL-6) 表达增加与Ⅰ型、Ⅲ型胶原沉积密切相关,且细胞因子可上调并激活基质金属蛋白酶(MMPs) ,MMPs 调节胶原蛋白的合成,使正常胶原蛋白被降解,代之以缺乏连接结构的纤维性间质,促进心肌纤维化。

　　2. 5 　钙磷代谢紊乱及SHPT 　慢性肾衰竭患者普遍存在低血钙、高血磷及SHPT。血磷浓度> 1. 62 mmol/ L 、血甲状旁腺激素( PTH) 浓度> 600 ng/ L 死亡风险明显增加。钙磷代谢紊乱引起LVDD 的可能机制: ①磷可直接作用于血管平滑肌细胞,使其具有成骨细胞样作用;而抑制钙磷沉积的主要因子胎球蛋白A ,在ESRD 患者浓度下降,促进和抑制钙化的因素失衡;引起血管异位钙化,同时累及内膜及中膜,促进AS 发生加重心脏缺血。②晚期尿毒症和长期透析患者可有严重内脏钙化,心肌细胞、心脏传导系统和瓣环的钙沉积亦可影响心脏的舒张。

　　另外,SHPT 也可引起LVDD。其可能的机制有: ③大量PTH 慢性刺激心肌细胞G蛋白,激活L 型钙通道,引起细胞内Ca2 + 水平增高, 造成心肌的能量产生、循环及利用障碍。心肌细胞Ca2 + 超负荷,会造成心肌纤维舒张受阻,心肌细胞结构破坏。④PTH 使心肌细胞的收缩频率增加,心率加快。⑤通过和心肌成纤维细胞表面PTH 受体结合使心肌间质细胞纤维化及胶原沉积增加。⑥高PTH 损害机体的细胞和体液免疫,PTH 对糖基化终产物的受体(RA GE) 表达有正调节作用, PTH 相关蛋白增加单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1) 表达,因而可触发炎症反应。⑦降低甘油酯酶、脂蛋白酶和血浆肝素后脂解酶活性,引起高脂血症;SHPT 引起糖耐量异常、血管钙化,促进AS 和心肌缺血。⑧高PTH血症抑制骨髓造血加重贫血,贫血可影响心脏舒张功能。

　　2. 6 　尿毒症毒素　研究表明,尿毒症时体内潴留的毒素可以直接作用于心肌细胞,影响心脏舒张功能。

　　2. 6. 1 　同型半胱氨酸( HCY) 　据报道,82. 5 %慢性肾衰竭及透析患者血浆中HCY水平是肾功能正常者的2～3 倍,与肾小球滤过率呈负相关。引起LVDD 的可能机制有: ①HCY通过氧化应激、增加血小板黏附和集聚、抑制抗凝和纤溶等促进AS 发生,引起心肌缺血; ②余月明等通过动物研究发现HCY增加心肌细胞Ca2 + 内流以及增加心肌细胞DNA和蛋白质合成,可能参与了促心肌增殖并导致尿毒症患者心室肥厚; ③HCY 通过上调金属蛋白酶组织抑制剂1 ( TIMP-1) mRNA 表达而增加TIMP-1 分泌,并减少基质金属蛋白酶1 (MMP-1) 的表达,使MMP21 与TIMP-1 的比例失衡,抑制了胶原降解,导致胶原积聚,引起心肌纤维化。

　　2. 6. 2 　糖基化终末产物(A GEs) 　A GEs 是体内多种蛋白质的氨基酸、脂质和脂蛋白经非酶促糖基化反应产生的终末产物。A GEs 引起LVDD 的可能机制有: ①A GEs 通过与心肌、内皮细胞等细胞表面受体(RA GE) 结合,促发炎症反应、刺激促纤维化生长因子的释放,促使细胞外基质蛋白产生增加、胶原沉积,最后导致组织纤维化; ②Candido 等研究证明AGEs 可引起左心室肥大,左心室质量增加、脑钠肽(BNP) 升高,心肌胶原表达增加尤其是Ⅲ型胶原明显增加,A GE 可以与许多大分子如胶原交联,在结构上使胶原主链结构变硬,影响心脏舒张功能。

　　2. 7 　肾素2血管紧张素2醛固酮系统(RAAS) 的激活　ESRD患者全身及局部的肾素2血管紧张素系统(RAS) 活性都增强。研究表明RAS 激活不仅促进水钠潴留,加重高血压,而且还可以促进心脏纤维化,从而直接影响左心室舒张功能。作用机制如下: ①醛固酮直接作用于心肌本身的盐皮质激素受体,去调节额外的细胞模式和促使胶原沉积,促进LVH 和纤维化; ②血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ) 作用于心肌细胞的AT1 受体,诱导心肌细胞体积增大、RNA 转录和蛋白质合成增加,作用于间质的成纤维细胞,刺激分化和胶原合成,共同参与心肌肥厚的发生; ③Ang Ⅱ具有诱导心肌纤维化的作用,Ang Ⅱ作用于心肌间质成纤维细胞AT1 受体,促进间质成纤维分化、增殖及细胞外基质分泌;且Ang Ⅱ使胶原基因表达及合成增加,胶原酶活性降低,造成心肌间质纤维化; ④Ang Ⅱ可调节多种炎性介质的表达,诱导单核细胞活化等,通过炎症相关途径导致LVDD。

　　2. 8 　血液透析对左心室舒张功能的影响　①透析膜的生物不相容性、透析液不洁及含杂质、血管通路反复穿刺容易导致肌体产生微炎症状态; ②内瘘之动静脉间短路使静脉回心血量增加,引起高心排血量状态,导致心肌肥厚、心肌细胞灶性溶解和钙化及间质纤维化; ③长期血液透析患者β-微球蛋白排泄障碍沉积于体内导致心肌淀粉样病变; ④血液透析对左心室的急性作用: ①在透析过程中血清钙离子浓度发生变化,心肌可利用钙减少,损伤心肌的舒张和收缩; ②在透析过程中因超滤作用导致液体排出,诱发高交感反应; ③冠状动脉储备不足,引起心肌缺血。

　　综上所述,导致ESRD 患者LVDD 的原因相当复杂,高血压、容量负荷过度、贫血、微炎症、尿毒症毒素、电解质不平衡及继发性甲状旁腺功能亢进症、RAAS 激活等可能是主要的原因。上述因素造成心肌肥厚、心肌纤维化、钙化等病理改变直接造成了LVDD。由于LVDD 临床表现隐匿,早期不容易被发现,因此应加强对LVDD 发生机制及临床特征的研究,以不断提高ESRD 患者的长期生存率和生活质量。