烟雾病颞浅动脉、脑膜中动脉的组织病理学研究

作者           作者单位

金洪    首都医科大学附属北京儿童医院

邹丽萍  首都医科大学附属北京儿童医院

段炼    中国人民解放军军事医学科学院附属医院

周春菊  首都医科大学附属北京儿童医院

齐翔    首都医科大学附属北京儿童医院

陈春红  首都医科大学附属北京儿童医院

王晓慧  首都医科大学附属北京儿童医院

王旭    首都医科大学附属北京儿童医院

Histopathological study of superficial temporal arteries and middle meningeal arteries in Moyamoya disease JIN Hong, ZOU Liping, DUAN Lian, et al. Department of Neurology and Center of Rehabilitation, Beijing Childrens Hospital, Capital Medical University, Beijing 100045, China

Abstract：Objective To explore the histopathological changes of the superficial temporal arteries(STAs) and middle meningeal arteries(MMAs) in Moyamoya disease (MMD). Methods The histopathological changes were observed in the branches of STAs and MMAs from 12 patients (including 5 children) with MMD, in comparison with the branches of STAs taken from 2 patients with other diseases.Results Pediatric and adult patients with MMD showed similar histopathological changes in the arterial specimens. The STAs were generally characterized by focal fibrocellular intimal thickening with laminated proliferated elastica, degeneration of smooth muscle cells (SMCs) in media and partial attenuation of media, while the MMAs were mainly featured by apparent malformation with attenuated wall and dilated lumen as well as the atrophic or vacuolated SMCs in partial media. Conclusions The pathological changes in the external carotial arteries and internal carotial arteries in MMD are similar.The main charactor are focal fibrocellular intimal thickening and degeneration of SMCs in media.

Key words： Moyamoya disease; histopathology

烟雾病(MMD)是一种慢性进行性闭塞性脑血管病，以双侧颈内动脉末端和大脑前或中动脉近端狭窄或闭塞，伴脑底部异常血管网形成为特点，10岁以下和30～40岁之间为两个发病高峰，临床上主要有脑缺血和出血两类表现[1],病理改变主要为颅内狭窄段动脉的内膜呈纤维细胞性增厚，内弹力膜增生分层、部分节段可断裂，中膜平滑肌层变薄;颅底异常血管网的管壁变薄、管腔扩张，也可表现内膜增厚、管腔狭窄闭塞[2，3]。本研究对12例MMD患者(其中5例儿童)的颞浅动脉分支和脑膜中动脉分支进行活检，探讨儿童和成人MMD患者颈外动脉系统的病理改变，为研究MMD的病因及发病机制提供病理基础。

1 对象与方法

1.1 对象 (1)MMD组：系我院及中国人民解放军军事医学科学院附属医院2005年7月～2006年1月确诊的符合日本厚生省MMD诊断标准(1996)[4]的MMD患者12例，男4例，女8例;年龄5～54岁，平均(22.0±15.5)岁，<16岁5例，成人7例。起病年龄3岁8个月～53岁，<10岁4例(33%)，10～20岁3例，20～30岁1例，30～40岁3例，>40岁1例，平均19.9岁。病程2 d～6年，平均2.1年。主要临床表现：发作性肢体无力5例，偏瘫(伴或不伴失语)2例，头痛、头晕各2例，发作性双眼视物不清1例。智力下降6例(儿童1例，成人5例)。伴有高血压4例，其中2例为肾动脉狭窄。全部病例头颅MRI检查,提示脑缺血改变8 例(其中1例合并脑萎缩),颅内出血3 例(脑出血2例、脑室内出血1例)，1例正常。头颅MRA检查12例及DSA检查10 例，均显示双侧颈内动脉末端和/或大脑前和/或中动脉近端狭窄或闭塞,脑底部有异常血管网形成,二者征象基本相符。(2)对照组：2例接受颅脑手术的非MMD患者，1例(男，3岁)为左颞蛛网膜囊肿，另1例(男，44岁)为高血压病并发脑梗死(右颈内动脉闭塞)。

1.2 方法

1.2.1 标本采集及处理 MMD组患者在进行脑硬膜颞浅动脉血管融合术中留取6份颞浅动脉分支标本(取自2例儿童、4例成人)及6份脑膜中动脉硬膜内分支标本(取自3例儿童、3例成人);2例对照组患者在颅脑手术中留取颞浅动脉分支。标本离体后置于4%中性缓冲甲醛固定约20 h后进行石蜡包埋、切片(4 μm厚)，分别行HE染色和弹力纤维van Gieson染色，光学显微镜观察其病理变化，Leica DM4000B显微照像仪摄像。

1.2.2 统计学方法 数据应用SPSS 12.0统计软件进行统计学分析;率的比较采用四格表χ2Fisher确切概率法检验。

2 结 果

MMD组6份颞浅动脉分支标本中，2例正常(成人、儿童各1例)，4例异常。其中3例(包括1例儿童)动脉内膜不均匀的局灶性纤维细胞增厚伴内弹力膜增生分层;4例(包括1例儿童)中膜平滑肌细胞大小、形状及排列不规则，部分肌细胞空泡变，平滑肌层厚薄不均、部分变薄;2例(包括1例儿童)动脉外形不规则，管腔形态异常;外膜均未见异常;均未见炎细胞浸润(图1)。

6份脑膜中动脉分支标本中，1例正常，5例异常(包括2例儿童)，表现为动脉外形明显不规则，管壁变薄，管腔扩张;3例(包括2例儿童)部分中膜平滑肌细胞萎缩，肌细胞内可见空泡;1例中外膜分界不清(图2)。

上述颞浅动脉分支与脑膜中动脉分支病理改变出现率在MMD儿童与成人间的差异无统计学意义。

对照组中，左颞蛛网膜囊肿患者的颞浅动脉分支内膜无增厚，内弹力膜弯曲连续;中膜平滑肌细胞大小、形状、排列较规则;外膜无异常;管腔无狭窄或扩张，具有正常的血管形态和结构(图3)。高血压病并发脑梗死患者的颞浅动脉分支内膜基本呈均匀的向心性增厚，内弹力膜局部断裂、弹力纤维少许增生;中膜平滑肌细胞大小、形态及排列尚规则，中膜无变薄或增厚;外膜未见异常(图4)。

图1 MMD组颞浅动脉分支 1A：动脉内膜不均匀增厚，内弹力膜增生分层(白色箭头)，中膜平滑肌层厚薄不均(箭头)，动脉管腔形态异常(弹力纤维van Gieson);1B：动脉中膜平滑肌细胞大小、形状及排列不规则(箭头)(HE) 图2 MMD组脑膜中动脉分支 2A：动脉形状明显不规则，管壁变薄，部分管腔扩张，中膜平滑肌细胞萎缩，局部中外膜分界不清(箭头)(HE);2B：动脉形状不规则，部分管腔扩张，中膜平滑肌层变薄，部分肌细胞空泡变 (白色箭头)(右下角插图：对虚线区域的2倍放大) (弹力纤维van Gieson)

图3 对照组左颞蛛网膜囊肿患者颞浅动脉分支 3A：内膜无增厚，内弹力膜弯曲连续(弹力纤维van Gieson);3B：中膜平滑肌细胞大小、形状、排列均较规则，外膜无异常，管腔无狭窄或扩张(HE) 图4 对照组高血压病并发脑梗死患者颞浅动脉分支 4A：内膜基本呈均匀的向心性增厚(箭头)(HE);4B：内弹力膜局部断裂、弹力纤维少许增生;右下角插图中箭头中膜平滑肌细胞大小、形态及排列较规则(弹力纤维van Gieson)(右下角插图：对虚线区域的8倍放大)

3 讨 论

本组6份颞浅动脉分支标本中，3例存在内膜的不均匀增厚，4例存在中膜平滑肌细胞变性、平滑肌层部分变薄，2例动脉外形不规则、管腔形态异常，表明MMD患者颞浅动脉分支病理改变的出现率较高，儿童与成人之间差异无显著性。提示属于颈外动脉系统的颞浅动脉并非在MMD发展到成人期才会逐渐受累，很可能在病程早期就出现病变。

本组颞浅动脉分支的内膜出现不均匀增厚，内弹力膜有增生分层现象，与本病颈内动脉系统动脉的病变特点相同，对照组高血压并发脑梗死患者的颞浅动脉分支虽也有内膜增厚、弹力纤维增生，但其弹力纤维染色却明显弱于MMD组。考虑这与MMD患者血清及颞浅动脉平滑肌细胞中表达上调的转化生长因子β1(TGFβ1)可大大增强平滑肌细胞合成弹性蛋白的功能有关[5，6]。另外本研究中MMD患者颞浅动脉内膜呈不均匀局灶性增厚，与本病颅内狭窄闭塞的大动脉内膜多呈偏心性增厚相一致[2]，而不同于高血压并发脑梗死患者的颞浅动脉内膜基本呈均匀一致的向心性增厚，可能与MMD反复发生的附壁血栓及其机化有关;由于MMD病因未明，导致其内膜增厚呈偏心性的因素有待进一步探讨。

本研究对照组组中高血压病并发脑梗死患者颞浅动脉分支的中膜平滑肌细胞形态、排列相对规则，中膜无变薄;而MMD组颞浅动脉分支6例中的4例存在中膜平滑肌细胞大小、形状及排列不规则，部分肌细胞空泡变，中膜平滑肌层部分变薄，考虑这可能是本病未知的原发致病因素及继发性的缺血缺氧因素共同作用于动脉管壁导致平滑肌细胞变性的结果;另外，中膜平滑肌层局部变薄可能与颈内动脉系统一样，与中膜平滑肌细胞在某些生化因子的作用下穿破内弹力层向内膜移行有一定关系[7]。

另外，上述6份颞浅动脉分支标本对应的MMD患者中4例为成人，均有高血压病，其中3例颞浅动脉分支异常，但其病变与无高血压史的MMD患儿颞浅动脉的病变之间无明显区别，而与高血压并发脑梗死患者颞浅动脉分支的病理改变有着明显不同，提示MMD患者颞浅动脉的病变很可能是本病的原发性病变，而非并发高血压后引起的继发性改变。

与上述MMD颞浅动脉分支的病理改变不太相同，本组6份脑膜中动脉分支标本中均未发现内膜增厚，而主要表现为动脉外形明显不规则，管壁变薄，管腔扩张(5例，包括2例儿童);部分中膜平滑肌细胞萎缩，肌细胞内可见空泡(3例，包括2例儿童)，这与颅内异常侧支血管的病变相似[2，3]。本组颞浅动脉分支与脑膜中动脉分支的病变特点不同，考虑与本研究中获取的两类动脉的解剖部位不同(颞浅动脉分支位于颅外，脑膜中动脉分支位于颅内)，从而导致局部血流动力学改变，或致病因子的致病效应不同可能有关。

本研究表明，来自颈外动脉系统的颞浅动脉分支和脑膜中动脉分支的病理改变在MMD儿童与成人患者之间未见明显差异，并且均可呈现与颈内动脉系统血管相似的病变，结合MMD患者脑血管外的其他脏器血管(如肾动脉、肺动脉、胰腺动脉等)亦可出现相同的狭窄性病变[8，9]，推测MMD可能不是单纯的脑血管病变，患者体内可能还存在某些全身性致病因素，在今后诊治MMD的临床实践中更多关注脑外血管的病变情况，可有助于进一步探寻本病的病因。

值得注意的是，本组6份MMD颞浅动脉分支标本中，4份存在不同形式和程度的异常;这也提示采用颞浅动脉进行间接血管融合术可能会因使用了病变的血管而不易得到长期稳固的疗效。正如Nakashima等[10]对71例接受不同方式手术治疗的MMD患者进行随访研究的结果中显示的那样，虽然手术可有效延缓多数患者疾病的进展，但长期随访发现仍有大约10%的患者无法避免智力损害带来严重的生活困难。

【参考文献】

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[9]Yamada I, Himeno Y, Matsushima Y, et al. Renal artery lesions in patients with Moyamoya disease: angiographic findings [J]. Stroke, 2000, 31: 733.

[10]Nakashima H, Meguro T, Kawada S, et al. Longterm results of surgically treated Moyamoya disease [J]. Clin Neurol Neurosurg, 1997, 99(Suppl 2): S156.