八珍益母软胶囊的制备工艺和含量测定

八珍益母软胶囊是在八珍益母丸制备工艺川没有质的改变的基础上研制的新剂型。八珍益母胶囊由益母草、川夸、白芍等9味药物组成，具有益气养血、活血调经。用于气血两虚兼有血癖所致的月经不调，症见月经周期错后，行经量少、淋漓不净、精神不振、肢体乏力。该药疗效确切，但崩解度差，生物利用度低。软胶囊剂型相对于片剂和硬胶囊，免去体内崩解、分散、溶出的过程，使有效成分更易吸收，而且服用、储存及携带更为方便、口服无异味，服用后能迅速被人体吸收而发挥疗效。因此在八珍益母丸基础上进行工艺改进制得八珍益母软胶囊。本研究采用压制法制备软胶囊，并对其内容物处方、囊壳、稀释剂助悬剂等进行考察;为了进一步控制其质量，采用高效液相色谱法对制剂中芍药普含量进行了测定，现报道如下。　　1仪器与材料　　1.1仪器1}一3}JO小型软胶囊机成套设备，胶体磨，高效液相色谱仪，515泵，2487紫外检测器(美国Wa?er公司);P1一2}色谱工作站(浙江大学);TTJ一}9}10紫外分光光度计(北京普析通用仪器有限公司)。　　1.2材料益母草、党参、熟地黄、当归、白芍、获荃、白术(鼓炒)、川芍、甘草、大豆油、蜂蜡、磷脂、八珍益母软胶囊(河北龙海药业有限公司提供);芍药昔对照品由中国药品生物制品检定所提供(批号11}'7352,?f)933)。　　2方法与结果　　2.1处方及制法处方:益母草20D},党参5Og,熟地黄、当归各3C}g，白芍、获菩、白术(鼓炒)、川芍各44}}，一甘草25g，大豆油适量。制法:以上g味中白芍、川芍、获菩粉碎成粗粉，其余益母草等6味加水煎煮两次，第1次加10倍量水煎煮3h，第2次加8倍量水煎煮2}}滤过，合并滤液，滤液浓缩成稠膏(60}，密度1.}6-1.20)，一与上述粗粉混匀，干燥，粉碎成细粉。加人适量大豆油等辅料混匀，压成软胶囊1000粒，干燥，制得。　　2.2制备工艺研究　　2.2.1稀释剂的选择:软胶囊要求内容物为可以囊化的溶液或混悬液，作为软胶囊混悬介质的辅料与药物混合必须具有良好的流动性以保证大规模生产，同时混合液也必须具备良好的物理稳定性。因此，制备软胶囊，首先应筛选好适宜的辅料。常用的混悬介质是植物油或者植物油加非离子表面活性剂或PE6}'4(N〕等。l2一’1选用大豆油、石蜡油、聚乙二醇4(}.3种稀释剂进行试验。取根据上述提取工艺制备的药粉，分别加人到不同的稀释剂中，用胶体磨研磨均匀，分别压制成软胶囊，考察囊化和于燥情况。川结果显示，药粉不溶于上述任何一种辅料，适宜制成混悬型软胶囊。石蜡油不易成型，干燥过程不稳定，大豆油、聚乙二醇40C)容易成型，外观整洁，干燥过程中稳定。　　聚乙二醇400度较大，与提取物混匀后流动性较差，不利于压丸;大豆油为常用的软胶囊用辅料，具有赫度小性质稳定的特点，与提取物混合后流动性较好，另外从成本考虑，大豆油也是很好的选择，故选用大豆油作为稀释剂。　　2.2.2稀释剂的}l量:稀释剂应选择合理的比例，一方面保证药液的流动性，便于软胶囊的填充，另一方面，保证内容物的茹度合适。取药粉，加人不同量的大豆油，搅拌均匀，通过观察其流动性、切断性及沉降比。取混合液置直径相同的量筒中，测定原始高度(H})与经过静置后的沉积高度(Hu)沉降比(F}Hu/1-}o)确定其用量。　　试验结果:当药粉和基质的比例为}:2.0一2.5时，制备得到的混合液，药液均匀，流动性、切断性及稳定性均佳，气泡少，易消除。根据少用辅料的原则，故选择药粉和稀释剂的比例为1:2.　　2.2.3助悬剂的选择:于药粉中加人稀释剂后由于形成的是混悬液，放置一段时间可能发生固体沉降现象，为了防止这一现象发生，应加人一定量的助悬剂。川本实验选择蜂蜡、单硬质酸铝和乙基纤维素作为混悬液的稳定剂，以沉降容积测定法观察混悬效果。　　根据分别加人不同比例的两种助悬剂量及不加助悬剂试验，测得F值，蜂蜡助悬效果最佳。　　2.2.4湿润剂的选择:吐温、羊毛脂和磷脂为常用湿润剂，通过实验发现吐温制得药液流动性好，但分散性差;羊毛脂有利于喷雾粉分散，但制得药液流动性差，不能压制胶囊;磷脂有利于喷雾粉分散同时流动性好，在用量1.5%时，达到较好湿润和分散效果。　　2.2.5囊皮制备:软胶囊囊壳主要原料为明胶、甘油和水。其弹性和硬度取决于3者的比例。为了防止囊壳的过快老化，使用山梨醇等多元醇作为增塑剂。加人明胶量的5%的PEC}&00作为辅助崩解剂，可缩短崩解时间，或者加入环糊精，改善崩解。明胶与增塑剂的比例过大，制成的胶囊比较硬，影响囊体的崩解;比例过小，制成的胶囊比较软，影响囊体的成形。困根据相关资料进行相应实验，将5个配比的明胶/甘油与内容物制成软胶囊，测定崩解时限。详见表1.　　结果显示:试验结果表明，随着甘油量的增加，崩解时间逐渐缩短，胶囊液逐渐变软。甘油量过多，囊体的成形不好，药物易渗出。据此，选择生产中常用比例制备囊材，即采用明胶:甘油:水为1:0.5:10.　　3质量标准研究.　　3.1色谱条件色谱柱:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;乙睛一0.1%磷酸溶液(15:92)为流动相;检测波长为230nm。理论板数以芍药昔峰计算应不低于150003.2检测波长的选择称取芍药昔对照品适量，加500J0甲醇制成适量的溶液，在200nm一800nm波长范围内绘制芍药昔的紫外吸收图谱，芍药普在230rsze左右的波长处有较大吸收，故选230nm作为检测波长。　　3.3线性关系考察精密吸取浓度为0.2262m岁m1的芍药昔对照品溶液，配成浓度为5.405wg/mL,10.81},g/m1、21.621t,glml.,43.24y},g/rnL及86.48}g/mL溶液，即得。分别精密量吸取上述对照品溶液各20g}L，在上述色谱条件下，分别进样分析，记录色谱图，测定峰面积。　　以对照品浓度(E,,g/mL)为横坐标，以峰面积值为纵坐标作图，得到:芍药昔回归方程为:Ya29692X一2578.5,x=0.9999;以上结果表明:在。.1081一1.7296Ea,g范围内，芍药昔进样量与峰面积值呈良好的线性关系。　　3.4样品溶液的制备取同一批次的八珍益母软胶囊内容物适量，约0.7g，精密称定，精密加人50%甲醇50mL，称定重量，密塞，超声处理(功率250W,频率25kHz)30man，放冷，再称定重量，用50%甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。　　3.5对照品溶液的制备取芍药昔对照品适量，精密称定，加50%甲醇制成每1mL含20}g的溶液，即得。　　3.6稳定性试验精密吸取同一批次的样品内容物，按供试品下方法制得，在24h内第0,6,12,18,24h进样测定1次，记录色谱图。结果表明样品溶液在24h内基本稳定，1}}D为0.8%。　　3.7精密度试验精密吸取同一批次的样品内容物，按供试品下方法制得，连续进样6次，记录色谱图。结果表明精密度的良好，RSD为1.2%o3.8重复性试验取同一批样品6份，分别按供试品下制备的方法操作，按拟定的色谱条件测定，记录色谱图。　　结果表明本方法有良好的重复性，RSD为1.6%.　　3.9回收率试验取同一批样品4份，样品量约为内容物溶液制备方法的一半量，精密加人芍药昔对照品，分别按上述供试品溶液制备的方法操作，按上述拟定的色谱条件测定，记录色谱图，并计算平均回收率。平均回收率99.81%，RSD二0.66%。结果表明，本方法有很高的准确度。　　3.10 3批样品含量测定分别取3批八珍益母软胶囊内容物适量，按供试品溶液制备方法制得后，在上述色谱条件下测定，测得3批样品中芍药昔的平均含量分别为1.24,1.23,1.25m群粒。　　4讨论　　八珍益母软胶囊是一改剂型药品。目前上市有八珍益母丸，八珍益母片及八珍益母胶囊。丸剂崩解度差，生物利用度低。硬胶囊剂释药速度较慢，生物利用度较低。软胶囊剂型相对于片剂和硬胶囊，免去体内崩解、分散、溶出的过程，使有效成分更易吸收，而且服用、储存及携带更为方便、口服无异味，服用后能迅速被人体吸收而发挥疗效。并且，软胶囊剂具有可塑性和弹性，可防潮、氧化、避光，提高药物的稳定性。　　本研究采用高效液相色谱法对制剂中芍药昔的含量进行测定。结果显示，芍药昔进样量在0.1081一1.7296wg范围内与峰面积线性关系良好，平均加样回收率为99.81%,RS1J为0.66070。因此确定高效液相色谱法稳定可靠，可用于该制剂的质量控制。　　参考文献　　国家药典委员会. 中华人民共和国药典(一部)[S].北京:化学工业出版社,2010.435.　　赵明,冯绍华. 益肝灵软胶囊的制备工艺研究[J].中华中西医杂志,2010,(03):10-12.　　郝园平,邹华生,邹云. 肝速康软胶囊的制备工艺研究[J].江西中医学院学报,2010,(02):52-55.doi:10.3969/j.issn.1005-9431.2010.02.018.　　何泽民,何晔,王姿媛. 清心安神软胶囊的制备工艺研究[J].广东药学院学报,2011,(03):230-233.doi:10.3969/j.issn.1006-8783.2011.03.004.　　刘松根. 云芝肝泰软胶囊工艺研究及质量控制[J].海峡药学,2007,(06):29-30.doi:10.3969/j.issn.1006-3765.2007.06.012.　　苏红. 葒叶心通软胶囊成型工艺研究[J].贵阳医学院学报,2008,(05):475-477.doi:10.3969/j.issn.1000-2707.2008.05.010.　　王国振,王焕,陆欣. 高效液相柱前衍生法测定板蓝根胶囊中精氨酸的含量[J].河北中医药学报,2011,(02):42-43.doi:10.3969/j.issn.1007-5615.2011.02.030.　　蒋万浪,袁祥慧. 高效液相色谱法测定通脉颗粒中丹酚酸B含量[J].药物鉴定,2006,(18):272012-202-17.