浅谈中药注射剂不良反应及思考

作者           作者单位

宫立新    哈药集团三精制药股份有限公司 150069

付继莹    哈尔滨誉衡药业股份有限公司

中药注射剂系指中药材经提取、纯化后制成的供注入人体的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂[1]。中药注射剂起效快，作用迅速，在急危重症的治疗方面发挥着重要作用。但是近几年，中药注射剂在其临床应用中，药物不良反应屡屡曝光。中药注射剂不良反应的临床表现呈多样性，但是变态反应是最主要的[2]，轻则仅表现为皮疹，重则引起过敏性休克而致死亡。因此，中药注射剂变态反应的临床相关研究尤其值得重视。本文结合中药注射剂存在的问题来浅析引起中药注射剂不良反应的原因并做一综述：

1 分析中药注射剂存在的问题

近几年来，中药注射剂在临床应用显著增加。由于中药注射剂在原料、生产工艺、质量控制等方面存在一些问题，因此，在临床使用中存在一些安全性问题。

1.1 药材原料问题 中药材质量常常受到栽培技术、产地、环境、炮制方法、运输过程、储存条件等方面一些影响，易造成质量不稳定。进而导致中间体和终产物质量出现问题，因此，原料成为影响中药注射剂内在质量和安全性问题之一。

1.2 刺激性问题　中药注射剂有效成分具刺激性，如黄芩中的绿原酸、药材中的挥发油，都可对局部产生刺激作用，而引起疼痛。中药材中多量鞣质由于形成鞣酸蛋白吸收困难，因此多次注射局部组织就有可能由硬结而坏死造成无菌性炎症。

1.3 澄明度问题　中药成分复杂，在生产过程中的杂质未除净，尤其是鞣质、树脂等形成了胶体分散物，由于胶体陈化而呈现混浊或沉淀。

1.4 pH值 人体血液的pH值为7.4左右，因此要求注射液的pH值应与血液相等或接近，注射液偏酸或偏碱都会产生疼痛或组织坏死等副作用，故pH值一般列为质控必须检查的项目。上述检品经检测pH值不合格的有红花注射液、参芪扶正注射液、柴胡注射液、复方苦参注射液、清开灵注射液[3]等。

1.5 有效成分的溶解度问题　中药注射剂的有效成分是应用植物化学提取分离得到的。但很多情况下，有效成分不溶于或难溶于水，这不仅给制备注射剂带来困难，而且影响疗效。

1.6 质量标准问题　现行的质量标准欠完善，不能充分保障中药注射剂的安全。大多数中药注射剂缺乏明确的质量指标，所以存在着因药材质量、工艺生产条件的影响，产生质量不稳定，进而影响疗效。

1.7 其他 含量测定方法科学性不强且含量测定、可控指标少。

2 探讨中药注射剂常见的不良反应

药品不良反应(Adverse Drug Reaction，ADR)是指合格药品在正常用法、用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。在20世纪80年代由传统中药引起的ADR就有相关报道，但未引起足够重视。随着中药注射剂在临床使用的日趋广泛，引起的ADR也日渐增多。中药注射剂引发的不良反应临床表现多样，涉及人体各个系统，包括消化系统、血液系统、循环系统中药注射剂变态反应的临床表现为药物热、皮肤反应、血管神经性水肿、过敏性哮喘、过敏性休克及溶血性贫血[4]等。常见的不良反应有以下几种：

2.1 过敏反应 有些中药含有完全抗原或半抗原等抗原性物质，它们在与别的药物相互作用后，也可产生抗原性物质，这些抗原物质与肌体作用后，能引起过敏反应。表现为荨麻疹、瘙痒、红斑、水泡、剥脱性皮炎，发生率为22.21%[5]。王晓瑜等[5]分析413例中药注射剂引起的不良反应主要表现为过敏反应占ADR总数的68.75%，引起急性死亡的主要原因是过敏性休克。临床表现为心血管系统反应：临床主要表现为血压变化、胸闷、窦性心动过速，甚至心力衰竭致死;消化及泌尿系统反应：临床主要表现为腹泻、肝损害、溶血尿毒综合征(HUS)等。神经及肌肉系统反应：临床主要表现为肢痉挛、末梢神经炎、口舌生疮、肌肉震颤等。

2.2 疼痛 杂质的存在和有效成分产生的刺激性都有可能引起疼痛。如注射剂中的鞣质注入体内与组织中的蛋白质结合成不溶性的鞣质蛋白。鞣质蛋白难于被吸收，因此造成注射部位疼痛、红肿及硬结等现象发生[7]。

2.3 溶血[8] 由于物理、化学、生物等方面或含有皂苷的原因，有些中药注射剂注入血液后产生溶血现象。除了皂苷外，药液的渗透压、酸碱度、附加剂等也是产生溶血的因素。

3 讨论中药注射剂不良反应的原因

3.1 机体因素　临床使用中药注射剂出现不良反应大多和使用者的年龄、性别、体质存在一定的关系。如遗传因素，耐药酶等不同，导致不同人群过敏反应类型、程度存在差别。女性对药物敏感度及耐受性较男性差，导致ADR发生率较高。老年人的肝肾功能减退，靶器官对某些药物的敏感度增高，导致老年人ADR发生率较高。

3.2 药物因素　中药注射液成分复杂，多数含有酶、皂苷(一般为有效成分)、鞣质、角质蛋白等大分子物质，静滴给药后，这些大分子物质作为抗原与有机物在人体中形成半抗原与体内血浆蛋白结合形成全抗原，引发变态反应[9];如果钾离子浓度过高，易引起心脏骤停。据文献报道[10]鱼腥草素制备过程最后一道工序是高温灭菌消毒，在高温消毒过程中鱼腥草素发生降解形成聚合物，而这个聚合物恰恰是很强的致敏原。

3.3 药物配伍 临床上常常将中药注射剂与西药配伍使用，但是由于中药的成分复杂，导致在配伍使用时使溶液变浑浊、ph[11]的改变、酸碱度的变化以及药物之间的相互作用，产生不良反应。张惠霞[12]等报道，在中药注射液不良反应病例报告3414例中，2种以上药物联合应用发生药物不良反应1762例(占51.61%)。梁建梅[13]观察到在162 例患者中单一应用中成药(包括中药注射液)出现药疹者56例(34.6%)，联合用药出现药疹者106例(65.4%)，均说明合并用药可增加药物不良反应发生率。

3.4 稀释剂的选择 中药注射剂在使用时应加入溶剂，在稀释配伍时应该考虑到溶液pH的改变，沉淀的析出可能造成不良反应的发生。同时稀释剂的用量不容忽视，文献报道[14]生脉饮注射液要用5%的葡萄糖200-500ml稀释后滴注，如果用5%的葡萄糖100ml稀释，则浓度过大而突发过敏休克。

3.5 其他 此外，中药注射剂的不良反应还和滴注速度，擅自改变滴注方式及滴注环境有关[15]。

4 思考

中药注射剂正处在不断创新、不断改进、不断完善的进程当中，与其他的创新探索一样，时而出现一些不良反应甚至死亡，这是应给予高度重视的。2009年，国家食品药品监督管理局在全国范围内进行了中药注射剂安全性再评价[16]，目的就是加强中药注射剂上市后的风险评估，使中药注射剂朝着安全、有效、稳定方向发展。医护人员应仔细阅读药品说明书、严格掌握药品适应症，过敏体质患者应主动和医护人员说明情况。随着政府一些政策的出台，中药注射剂的不良反应会大大的减少。

【参考文献】

[1] 国家药典委员会.中华人民共和国药典 2005 年版一部[S].北京：化学工业出版社，附录十三.

[2] 王振中，刘涛，凌娅.中药注射剂安全性问题的探讨[J].中国药物警戒，2006;4：229-231.

[3] 郑彦云，陆平平，吴志红，等.84例中药注射液不良反应及相关因素分析[J].广东药学，2003，13(4)：53-55.

[4] 邓培媛，李群娜，朱玉珍，等.葛根素注射剂不良反应及其影响因素分析[J」.药物流行病学杂志，2005;1：14-17.

[5] 郭海平，刘军艳，杨本明，等.10 种中药注射剂不良反应文献分析[J].中国药物应用与监测，2007，4(2)：57-59.

[6] 王晓瑜，王宏敏，杜文民，等.中药静脉滴注引发不良反应的探析及防范[J].中国临床医学，2005，12(4)：732-733.

[7] 王丽霞，李力，陆丽珠.中药注射剂的安全使用[J].中国医院药学杂志，2001，12(6)：374-375.

[8] 关铭华.葛根素致溶血性贫血[J].药物不良反应杂志，2003，5(5)：291-292.

[9] 吴健，高家荣.中药制剂不良反应文献分析[J].安徽医药，2007，11(9)：857-858.

[10] 李连达，李贻奎，张金艳.中药注射剂安全性研究的关键问题[J].河南中医，2008，28(1)：1-2.

[11] 王振中，刘涛，凌娅.中药注射剂安全性问题的探讨[J].中国药物警戒，2006，3(4)：229-231.

[12] 张惠霞，陈建玉，宋成.3414 例中药注射剂不良反应分析[J].中国药物警戒，2006，3(4)：232-235.

[13] 张华.153 例中药注射剂不良反应报告分析[J].中国药物警戒，2006，3(4)：23-238.

[14] 站伟.中药注射剂不良反应分析与对策[J].中医药临床杂志，2006，18(3)：239-240.

[15] 栾家杰，陈玲.中药注射剂不良反应文献定量评价与分析[J].中国药事，2009，23(7)：701～702240.

[16] 国家食品药品监督管理局.关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知[Z].国食药监办[2009]28号，2009.