恩替卡韦治疗HBeAg阴性慢加急性肝衰竭时机探讨

恩替卡韦是一种高效、低耐药的抗乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)病原治疗药物，在控制慢性乙型肝炎发作，阻断和减轻肝纤维化〔z,的疗效确实。乙型肝炎慢加急性肝衰竭是我国肝衰竭的最常见临床类型r3}，死亡率可达80%以上。终末期肝病模型(modelforend-stageliverdisease，MELD)评分可较敏感地评价终末期肝病的严重性并用于决定肝移植的优先权’4。我们建立一种适用于乙型肝炎慢加急性肝衰竭严重性评估并且优于MELD的预后评分系统，具有敏感、客观和简易的优点{s,本研究试图使用这种敏感、客观和简易的评分系统，弄清HBeAg阴性慢加急性肝衰竭在内科综合治疗基础上加用恩替卡韦治疗的时机与疗效的关系。1 对象与方法1.1病例选择108例HBeAg阴性慢性乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者为中山大学附属第三医院感染病科2007年10月至2011年6月的住院患者，诊断符合2006年肝功能衰竭诊疗指南中慢加急性肝衰竭的诊断标准困，男性97例(89.8%)，女性11例(10.2%)，年龄(45.44士11.80)岁。在内科常规治疗基础上加用恩替卡韦(博路定)0.5mg/d抗HBV治疗。所有患者排除甲型、丙型或戊型肝炎病毒的重叠感染;无合并HIV感染;无常规或长效干扰素、核普类药物或胸腺素的使用史。1.2检测方法HBVDNA载量测定采用实时荧光定量PCR法，检测下限为5xlOz拷贝/ml。肌配、血清总胆红素由日本Olympus公司的AU640型全自动生化仪检测，肌配正常参考范围31.8一93.7p,mol/L，血清总胆红素正常参考范围4一17.1}},mol/L}凝血酶原时间采用法国DiagnosticaStago公司STA-R全自动血凝仪检测，采用试剂为STA-Neoplastine(r)CIPLUS。所有胸部照片及彩超检查均由放射科及超声科的专业医师作影像学诊断。1.3肝衰竭严重性评分采用乙型肝炎慢加急性肝衰竭严重性评分系统。1.4统计学方法采用SPSS11.0统计软件。正态分布资料用(无士、)表示，采用!检验，P<0.OS有统计学意义。HBVDNA载量为指数资料，取对数后进行比较分析。2结果2.1 肝衰竭严重性高评分组(,12分)19例，用药疗程(13.95115.46)d，治疗前后肝衰竭严重性评分分别为(15.5812.95,16.7414.90)分，差异无统计学意义(t=一1.317,P-0.204);治疗前后HBVDNA载量分别为(5.51士2.52)和(4.11士2.17)拷贝1og10/ml，差异无统计学意义(t=1.243,P=0.245);死亡率为18/1902.2肝衰竭严重性评分中上评分组邝一11分)30例，用药疗程(49.97146.50)d，治疗前后肝衰竭严重性评分分别为(9.47士1.04)分和(10.03士6.53)分，差异无统计学意义(0.477,P=0.637);治疗前后HBVDNA载量分别为(5.65士2.14)和(3.46士1.75)拷贝1og10/ml，差异有统计学意义(:=5.693,P=0.000);死亡率66.67%(20/30)。2.3 肝衰竭严重性评分中下评分组(5一7分)36例，用药疗程(65.42士39.06)d，治疗前后肝衰竭严重性评分分别为((6.06士0.75)分和(4.53士5.33)分，差异无统计学意义(t=一1.781,P=0.084);治疗前后HRVDNA载量分别为(5.9511.39)和(2.9411.39)拷贝1og10/ml，差异有统计学意义(t=9.872,P-0.000);死亡率30.56%(11/36)。2.4 肝衰竭严重性评分低评分组(,4分)23例，用药疗程(54.43士40.88)d，治疗前后肝衰竭严重性评分为(3.52士0.59)分和(1.35士3.27)分，差异有统计学意义(t=一3.348,P=0.003);治疗前后HBVDNA载量分别为(6.30士1.85)和(2.80士1.39)拷贝1og10/ml，差异有统计学意义(t=7.245,P=0.000);死亡率8.70%(2/23)。3讨论MELD评分仅涉及凝血酶原国际标准化率、血清总胆红素和血肌醉水平，需要复杂的对数计算，对乙型肝炎慢加急性肝衰竭严重性评估比我们建立的符合乙型肝炎慢加急性肝衰竭病理生理改变涉及七个肝衰竭相关指标，敏感性较低和计算复杂。为此，本研究探索我们建立的不同肝衰竭严重性评分范围的HBeAg阴性慢加急性肝衰竭在内科基础上加用恩替卡韦治疗时机和疗效的关系。从本研究结果可见，肝衰竭严重性评分高评分组患者在内科综合治疗的基础上加上恩替卡韦治疗死亡率仍高达18/19，治疗失败的原因可能与患者肝衰竭程度严重，已经到达中晚期，虽进行抗HBV治疗，但由于用药时间短，未能很好的抑制病毒复制和显著降低血清HBVDNA载量，恩替卡韦未能完全发挥其抗病毒疗效，因此不能挽救肝衰竭向致死性发展相关。肝衰竭严重性评分中上评分组患者在内科综合治疗的基础上加上恩替卡韦治疗死亡率仍较高的原因可能与患者肝衰竭程度较严重，或者虽然处于慢加急性肝衰竭早、中期，但仍然有肝衰竭继续发展的倾向，在慢性乙型肝炎的基础上造成大块，亚大块肝坏死强烈的细胞免疫反应已经发生，再进行抗HBV治疗，虽然能抑制病毒复制，显著降低血清HBVDNA载量，但也不能挽救肝衰竭向致死性发展。大部分肝衰竭严重性评分中下评分组患者及绝大部分低评分组患者好转存活的原因可能与开始恩替卡韦治疗时尚处于肝衰竭早期，肝脏有足够再生潜能，并且没有继续出现强烈的细胞免疫反应的倾向，有足够的存活时间等待恩替卡韦发挥抑制HBV复制的疗效，肝细胞出现有效的再生，患者得以康复。综上所述，HBeA}阴性慢加急性肝衰竭，在内科综合治疗的基础上加用恩替卡韦治疗，当肝衰竭严重性评分,4分时，死亡率8.70%(2/23);当肝衰竭严重性评分在5一7分时，死亡率为30.56%(11/36);当肝衰竭严重性评分在8一11分时，死亡率为66.67%(20/30);当肝衰竭严重性评分〕12分时，死亡率为18/19，几乎错过治疗时机，多数患者最终将发展为致死性肝衰竭，应考虑肝移植治疗。4参考文献 Yokosuka O,Takaguchi K,Fujioka S. Long-term use of Entecavir in nucleoside-na ? ve Japanese patients with chronic hepatitis B infection[J].{H}Journal of Hepatology,2010.791-799.Chang TT,Liaw YF,Wu SS. Long-term Entecavir therapy results in the reversal of fibrosis/cirrhosis and continued histological improvement in patients with chronic hepatitis B[J].{H}HEPATOLOGY,2010.886-893.刘晓燕,胡瑾华,王慧芬. 1977例急性、亚急性、慢加急性肝衰竭患者的病因与转归分析[J].{H}中华肝脏病杂志,2008,(10):772-775.doi:10.3321/j.issn:1007-3418.2008.10.013.Kamath PS,Wiesner RH,Malinchoc M. A Model to predict survival in patients with end-stage liver disease[J].{H}HEPATOLOGY,2001.464-470.刘添皇,朱建芸,张绍全. 乙型肝炎慢加急性肝功能衰竭严重程度评估的预后评分系统的建立[J].{H}中华传染病杂志,2010,(5):293-296.doi:10.3760/cma.j.issn.1000-6680.2010.05.011.中华医学会感染病学分会肝功能衰竭与人工肝学组,中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组. 肝功能衰竭诊疗指南[J].{H}中华传染病杂志,2006,(6):422-425.doi:10.3760/j.issn:1000-6680.2006.06.017.