苯妥英钠导致小脑功能损害的临床分析

苯妥英钠在临床上广泛应用于癫痫治疗，其疗效确切。但因苯妥英钠药物动力学为非线性动力，故治疗量同中毒量较接近。同时存在个体差异，中毒表现同血药浓度并不一致。回顾性分析 2010年～2013年确诊为苯妥英钠中毒患者35例临床资料，血药浓度，中毒表现及治疗效果，来更好理解苯妥英钠中毒。使临床医师足够重视苯妥英钠血药浓度检测，避免苯妥英钠不良反应对患者生活带来的不良影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选择我院2010年～2013年癫痫患者，结合临床表现及苯妥英钠血药浓度检测，确诊为苯妥英钠中毒患者35例，男11例，女24例，年龄22～40岁。21例服用苯妥英钠时间在2～9 年，服用剂量在0.3 g/d，14例服用苯妥英钠时间在7个月～2年，并存在短期加量病史，在2～4周内增加苯妥英钠剂量至0.4～ 0.6 g/d。上述患者中29例服用剂量0.3～0.4 g/d，4例自行增加至 0.6 g/d，2例因换药忽略药物剂量误服0.6 g/d。单纯服用苯妥英钠25例，同时服用丙戊酸钠6例，4例同时服用中药“癫健灵”。所有患者有不同程度中毒表现，首发症状表现为头晕，乏力，纳差，恶心，随中毒程度逐渐出现眩晕，复视，行走不稳，言语不清，精神症状。神经系统体征：眼球震颤，直线行走不能，跟— 膝—胫试验阳性，指鼻实验阳性，四肢肌张力减低，腱反射迟钝或消失。均予以苯妥英钠减量或停药，调整其他抗癫痫药，并予以促脑细胞代谢药，Vit B6，并依据检验结果给予叶酸治疗。待症状缓解后观察1周后好转报出院。

1.2 血药浓度及临床中毒表现：住院后患者均经过苯妥英钠血药浓度监测，确诊为苯妥英钠中毒。21例长期服用苯妥英钠患者血药浓度1例10 μg/ml，4例10～20 μg/ml，16例>20 μg/ml，短期加量患者苯妥英钠血药浓度均>20 μg/ml。35例均有眩晕，27 例复视，19例>35 μg/ml出现行走不稳，言语不清，其中1例> 50 μg/ml出现精神症状，躁动，1例>60 μg/ml出现反应迟钝，卧床无法站立。

2 结果

治疗后32例患者症状在1～10个月内逐渐缓解。神志逐渐清醒，对答应题，眼球震颤消失，眩晕停止发作，行走平稳依次改善。3例患者头颅MRI分别显示小脑半球萎缩及小脑蚓部缺损，其中1例为短期服药0.6 g/d症状改善缓慢，2例为服药时间超过1 年无明显好转。

3 讨论

苯妥英钠在临床广泛应用，其抗癫痫效果得到肯定，但其不良反应也逐渐被认识，其中苯妥英钠导致小脑功能损害较为常见。苯妥英钠抗癫痫机理同小脑密切相关。小脑对大脑的皮层的癫痫灶有抑制作用。试验证明，小脑损害时苯妥英钠的抗惊厥作用效果降低。苯妥英钠能增加浦肯野细胞的自发放电，从而作用于大脑皮质细胞。电刺激人和动物的小脑，可以控制发作性异常电活动，苯妥英钠中毒可以产生小脑症状，如眼球震颤、小脑性共济失调、复视等。而且小脑的苯妥英钠浓度也高于中枢神经系统的其他部位。据此有些作者认为这也是苯妥英钠能控制癫痫发作的机理之一[1]。通过对本组病例的分析，表明相同剂量苯妥英钠产生的血药浓度不同，而苯妥英钠治疗效果及毒副作用在不同患者也存在个体差异。所以在评估苯妥英钠疗效及毒副作用时应参考癫痫发作频率，不良反应的临床表现及血药浓度。相同剂量苯妥英钠血药浓度不同，提示代谢存在个体差异。主要同肝脏的细胞色素氧化酶P450(CYP)降解代谢有关。而目前发现仅有CYPZC9，CYPZC19参与苯妥英钠的羟化降解代谢。由于人群CYPZC9/19遗传基因多态性，导致苯妥英钠的代谢个体间存在较大差异，部分人群呈强代谢，部分人群呈弱代谢。一般认为苯妥英钠安全有效浓度为10～20 μg/ml。但不少学者报道过单一采用苯妥英钠治疗的患者中有不少患者的血药浓度低于10 μg/ml时已能相当好地控制癫痫发作的病例。所以在临床疗效满意时，不要追求一定要把血药浓度调整至10 μg/ml 以上。同时本研究显示有2例血药浓度在治疗浓度时出现中毒表现。所以调整苯妥英钠剂量应根据患者癫痫发作频率控制情况及血药浓度。相同剂量苯妥英钠血药浓度不同，提示代谢存在个体差异。主要同肝脏的细胞色素氧化酶P450(CYP)降解代谢有关。而目前发现仅有CYPZC9，CYPZC19参与苯妥英钠的羟化降解代谢。由于人群CYPZC9/19遗传基因多态性，导致苯妥英钠的代谢个体间存在较大差异，部分人群呈强代谢，部分人群呈弱代谢。一般认为苯妥英钠安全有效浓度为10～20 μg/ml。但不少学者报道过单一采用苯妥英钠治疗的患者中有不少患者的血药浓度低于10 μg/ml时已能相当好地控制癫痫发作的病例。所以在临床疗效满意时，不要追求一定要把血药浓度调整至10 μg/ml 以上。同时本研究显示有2例血药浓度在治疗浓度时出现中毒表现。所以调整苯妥英钠剂量应根据患者癫痫发作频率控制情况及血药浓度。而苯妥英钠血药浓度检测同取样时间密切相关。苯妥英钠低浓度时半衰期在24 h左右，经过7 d左右达到稳定状态。但因其半衰期随剂量的增加而延长，较高浓度时可延长至4～6周。有报道大鼠静脉推注中毒量苯妥英钠150 min后，其脑中苯妥英钠浓度接近血浆浓度，而肝、肾、肺中苯妥英钠浓度均大于血浆，则表明苯妥英钠中毒后，在组织中会有较大程度的分布和蓄积。当血中药物随时间推移清除时，组织中蓄积的高浓度药物会不断进入血液以达动态平衡，造成长时间在血中维持较高浓度水平[2]。故较高剂量苯妥英钠达血药浓度情况较复杂。建议调整剂量后4周的稳态血药浓度结合临床疗效决定是否需要进一步增减剂量。避免过频繁调整剂量影响疗效的正确评估或导致过量中毒。同时苯妥英钠与丙戊酸钠同时服用时血药浓度受丙戊酸钠影响，由于丙戊酸钠半衰期短，在早晨服药前谷值的浓度为最低值，而苯妥英钠的浓度为稳定浓度。但当白天分次服用丙戊酸钠时，当丙戊酸钠到达峰值时，苯妥英钠因蛋白结合被代替而浓度降低。所有检测苯妥英钠血药浓度时因考虑丙戊酸钠因素。本组苯妥英钠中毒患者原因多见如下：①忽略剂型变更，仍按原片数服用服用导致中毒。②癫痫发作频繁时未及时检测血药浓度，未辨别清楚是药量不足还是抗癫痫药物导致癫痫发作频繁，盲目自行增加药物剂量导致过量。③肝酶诱导剂的使用影响苯妥英钠代谢。丙戊酸钠与苯妥英钠同服用，丙戊酸钠可使苯妥英钠总浓度降低，游离浓度升高。而苯妥英钠发挥抗癫痫主要是游离苯妥英钠。④自行服用“癫健灵”等中成药，考虑其内存在苯妥英钠成分。服用苯妥英钠后，与剂量有关的小脑，脑干的不良反应有眼球震颤、眩晕、复视、共济失调、言语不清。一般来讲，血浓度超过20 μg/ml，出现眼球震颤，血浓度超过30 μg/ml，出现共济失调和言语不清。血浓度超过40 μg/ml，出现嗜睡甚至昏迷。有的患者还出现局部或全身性抽搐。通过本组病例治疗效果研究，笔者发现短期过量服用苯妥英钠对小脑的不良反应一般是可逆的。长期服用或单次超大剂量苯妥英钠可诱发不可逆的小脑萎缩[3]。可能由于小脑浦肯野细胞和颗粒细胞是苯妥英钠特异性结合部位，苯妥英钠使小脑神经元点燃率增加[4]。李为等在2011年对苯妥英钠在大鼠额叶和小脑神经细胞凋亡及Bcl-2、Bax表达的影响研究结果表明：①苯妥英钠在剂量和用药疗程不同的情况下，对成年大鼠额叶皮层神经细胞的凋亡及Bcl-2、Bax表达无明显影响。②苯妥英钠在低剂量和高剂量用药15 d和30 d均可影响成年大鼠小脑神经凋亡，Bcl-2表达减少，Bax表达增多，且在高剂量和用药疗程长时影响更明显。③ 苯妥英钠引起小脑神经细胞凋亡可能与Bcl-2表达减少、Bax表达增多有关。苯妥英钠治疗量同中毒量非常接近，因此对于服用苯妥英钠患者，医生需要正确指导，使患者及家属足够重视苯妥英钠血药检测，避免苯妥英钠不良反应对患者生活带来的不良影响。

4 参考文献

[1] 陈阳美,孙红斌,王学峰.癫痫治疗学[M].成都:四川科技技术出版社,2004:66.

[2] 刘 杨,宋亚娟,陈丽萍,等.大鼠静脉推注苯妥英钠的毒代动力学研究[J].中国药师,2009,12(11):1513.

[3] 刘光健,张丽萍,陈学强,等.超大剂量苯妥英钠急性中毒致中枢神经不可逆受损长期随访[J].医药导报,2006,10(25):1092.

[4] 李林繁.苯妥英钠致小脑功能损害及其血药浓度分析[J].海南医学院学报,2007,13(5):425.

[收稿日期：2014-05-14 编校：郑英善]