中药联合核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的系统评价

我国是慢性乙型肝炎的高发区，慢性乙型肝炎可以导致肝纤维化、肝硬化，严重威胁人民的生命健康。对一存在病毒复制或活动性炎症坏死的乙型肝炎患者进行综合治疗，抑制病毒复制，改善肝功能，可以延缓或减少肝移植的需求，并改善患者的顶后’目前，核营及核昔酸类药物是慢性乙型肝炎抗病毒治疗效果肯定的西药，常用的有拉米夫定、阿德福韦酷,恩替卡韦、替比夫定等，但抗病毒治疗不能完全清除病毒及阻止乙肝炎向肝纤维化、肝硬化的进展.停药后易复发。中药能改善乙型肝炎临床症状，保护肝功能，抑制肝纤维化，具有其独特优势、本研究采用Cochrane系统评价方法收集已发表的随机对照试验(randcxnizedcontroltria1,RCT)进行Meta分析，探讨中药联合核营及核昔酸类药物治疗慢性乙型肝炎是否优于单用核昔及核什酸类药物，以期为临床提供循证依据.1资料与方法1.1纳入标准原始文献系R(}T，所有纳人患者诊断标准均符合中华医学会制汀的《慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)》的诊断要求。包括慢性肝炎病史)6个月，血、清HL}sAg阳性，10xULN,HBVDNA阳性在原始文献中治疗组干预措施为中药与核瞥和核营酸类药物联合用药，并同时设立了单用核营和核营酸类药物对照组;治疗前h个月未使用抗病毒药物治疗且治疗}时间最少为3个月;各文献研究方法相似，诊断标准与临床疗效判断标准明确;各文献在论文中数据报告完整，样本量大小符合研究标准，统计方法恰当;对一于文献来源相同巨文献多于1篇的情况，选择详细报道的1篇文献作为人选。1.2别除标准原始文献临床试验设计一不严谨，无随机对照组;综述、评价性文章等非临床试验研究;诊断标准及临床疗效判定标准不规范，样本资料数据描述不清或不全等;研究对象基线不一致;疾病治疗及疗程不尹在规定范围内;重复发表剔除资料不完整的文献;研究对象合并其他噬肝性病毒性肝炎、严重心血_管、内分泌、神经系统等疾病的文献于以剔除。1.3文献检索以中药(Chine、(dlclne)、核营和核昔酸类似物(nucleosideanalogue)、拉米夫定(Lamivudi-ne，LDM)、阿德福韦(}C1P,fOVlr八DV)、恩替卡}J(Ente-cavil,ETV)、慢性乙型肝炎(CHB)、随机对照试验(RCT)为主题词和自由词计一算机检索中国生物医学文献数据库(7978年至2012年7月)、万方数据资源系统(1982年至2012年7月)、中国学术期刊全义数据库(1979年至2012年7月)、中文科技期刊数据库(1989年至2012年7月)、Pubmed(1966年至2012年7J),Embase(1974年至2012年7月)，检索语无语种限制，并在所检索到的文章参考文献中进一步查找相关文献，l司时查阅与本研究相关杂志最新发表的符合以上纳人标准的文章。手工检索中文发表及未发表的文献.1.4数据提取按照Jadad}-s{质量计分法对纳人的每一篇文献逐篇进行方法学质量评估，内容包括:各研究中心伦理委员会的批准、受试者知情同意书的签署、方案设计、盲法水平、随机化方法、失访比例、对比基线的一致性等对每一项指标都进行评分，0}2分为低质量研究，3一5分为高质量研究。每篇文献均由2名评价员按照上述标准独立提取和评价，所有分歧通过讨论解决，必要时交由第3方仲裁提取的主要相关资料包括试验的基本情况，患者人群及两组患者的基线情况、干预措施、结局指标、不良反应，失访及其处理等。提取时使用统一的数据提取表格(包括义献质量评分表、文献信息提取表)。1.5数据分析荟萃分析研究使用Revman5.0软件进行Meta分析。在分析中对所纳人的各个研究进行异质性检验。如果各研究结果间同质性好(P>0.10,50%)，采用固定效应模型(fixedeffectsmodel,F'IJM)进行分析;如同质性不好(P,0.10,厂>50%)，则采用随机效应模型(randomeffectsmodel,REM)进行分析。分析结果用综合OR值及其9s%CI表示，同时给出荟萃分析的森林图;通过绘制漏斗图，观察其对称性，定性评估发表偏倚的影响.2结果2.1纳入研究的基本情况检索相关数据库共检出相关文献495篇，阅读标题和摘要，经过初步排除，剩余73篇全文经阅读，排除不符合纳人标准的文献s9篇，最后有14篇文献符合纳人标准而进人研究范围，均为已发表的文章，发表年限为z0(><4年一2011年)经逐一筛选、评价后，进行.Tadad评分，14篇纳人文章中1篇文献在方法学卜评分为3分，属高质量研究，1篇评分为z分，其余为1分。14项纳人研究中均有基线资料的描述，治疗组与对照组患者在性别、年龄、病情和病程等方面差异无统计学意义，具有可比性。14篇文章共纳人1386例患者，其中试验组703例，对照组683例，对照组只使用LDM,ADV,ETV等核普和核昔酸类药物，试验组同时使用中药与I,IW,,}DV',ET`V等核一誉和核昔酸类药物，两组均可同时配以相同的非特异性保肝治疗，疗程3个月以上(含3个月从纳人研究的患者基本特征详见表to表1中干预措施:中药包括根据辩证的随证处方、或统一的中药煎剂、中成药物;ADV10mg,l次//d;ETVo.sm,1次/d;I;AM0.1},1次/d。2.2中药联合核普和核普酸类药物疗效分析本研究分另of选择反映肝功能的指标:ALT及AST复常率;反映血清病毒学的指标:HT3eAg阴转率、HBeAg血清转换率、HBVDI}};A阴转率及YMT)I)变异发生率同时对每个指标分别以6个月和T2个月疗程进行亚组分析。2.2.1ALT复常率7篇文献对AT.'I'复常率进行观察，2篇观察治疗6个月时AT}1'复常率、2篇观察治疗l2个月时AT.rI'复常率、3篇对两个时间点的4L,T复常率均有观察6个月时P=0.85,厂=0，提示无异质J胜，采用固定效应模型合并分析，合并效应量OR4.05,95%GI;2.46一6.66,P<0.000O1，提示治疗组与对照组差异有统计学意义，且治疗组aLT复常率优于对照组(图1)}12个月时f'=0.08少=5207c，提示存在高度异质性，采用随机效应模型合并分析，合并效应量为3.95,95%C,1.2.42一6.47,P<0.000O1，提示治疗组与对照组差异具有统计一学意义，12个月时从厂复常率治疗组优于对照组(图2)。2.2.2AST复常率2篇文献对治疗6个月时AST复常率进行观察6个月时P=0.48厂---0，提示无异质性，采用固定效应模型合并分析，合并效应量OR=4.35,95%Cl;1.98一9.54,P=0.00003，提示治疗组与对照组差异有统计一学意义，且治疗组AST复常率优于对一照组(图3)。2.2.3I4Be崛阴转率6篇文献对HRe雌阴转率进行观察，4篇观察治疗6个月时HI}e故阴转率、4篇观察治疗12个月时Hf3eA}阴转率、2篇对两个时间点的HBeA}阴转率均有观察。6个月时P=O.II,I=45%,提示中度异质性，采用固定效应模型合并分析，合并效应量l}R=3.21,95%C1.2.12~4.85,P<o.000oi，提示治疗组与对照组差异有统计学意义，巨治疗组HBe_}g阴转率优于对照组(图4);12个月时P=0.21,Iz=307，提T存在中度异质性，采用固定效应模型合并分析，合并效应量为1.83,9S%CI;l.21一2.77,Y=0.004，提示治疗组与对照组差异具有统计学意义，12个月时HBe;}}阴转率治疗组优于刘照组(图5)。2.2.4HRe_}1、血清转换率7篇文献对HBe:4}血清转换率进行观察，2篇观察治疗6个月时HBe_}},血清转换率、2篇观察治疗12个月时HBe:1g血清转换率、3篇对两个时间点的HBe.g血清转换率均有观察。6个月时P=0.82厂=o，提示无异质性，采用固定效应模型合并分析，合并效应量OR=2.11,95%Cl;1.33一3.34,P=0.002，提示治疗组与对照组差异有统计学意义，目_治疗组HBe魄血清转换率优于对照组(图6);12个月时P=0.26,1'=24%，提示存在低异质J胜，采用固定效应模型合并分析，合并效应量为2.20,95%Cl;1.44一3.34,P=0.0002，提示治疗组与对照组差异具有统计学意义，12个月时HBe}g血清转换率治疗组优于对照组(图7)。2.2.5HRVDN}1阴转率14篇文献对HRV'DN阴转率进行观察，4篇观察治疗6个月时HT}V-DNA阴转率、6篇观察治疗12个月时HRVDNa阴转率、4篇对两个时间点的HRH'DNA阴转率均有观察6个月时F'=0.2氏厂=28}/c，提示低异质性，采用固定效应模型合并分析，合并效应量OR=1.91,95%Cl.1.37一2.66,P=0.0001，提示治疗组与对照组差异有统计学意义，巨治疗组HBO'UN:A阴转率优于对照组(图8);12个月时I'=0.44,12=0，提示无异质性，采用固定效应模型合并分析，合并效应量为1.93,95%Cl;1.38一2.70尹=0.000I，提T治疗组与对照组差异具有统计学意义，12个月时HRVDNrl阴转率治疗组优于对一照组(图9)。2.2.6YMDD变异发生率7篇文献对YMDD变异发生率进行观察，1篇观察治疗6个月时YMDD检出率,3篇观察治疗12个月时YMDD变异发生率、3篇对两个时间点的YMDD变异发生率均有观察。6个月时'P=0.16,厂=50%r,，提示存在中度异质性，采用固定效应模型合并分析，合并效应量Oh'=0.49,95%C1:0.20一1.22,P-0.12，提示治疗组与对照组差异无统计学意义(图!0);12个月时P=0.97,1'=0，提示无异质性，采用固定效应模型合并分析，合并效应量为0.28,95%CI;0.16}0.49,P<0.000Ol，提示治疗组与对一照组差异具有统计学意义，12个月时￥MDD变异发生率治疗组优于对照组(图111）。2.3发表偏倚的评价通过绘制Al.T复常率的漏斗图观察其发表偏倚，显示不对称，提示存在发表偏倚.2.4不良反应的评价本次共有2个研究，对中药联合核r+和核昔酸类药物治疗慢性乙型肝炎的不良反应进行了报道，但均末发现尿常规及由}清肌酚的异常变化报道中2例出现轻微消化道症状，a例轻微头痛，3例初次服用E'I'V;后有轻微恶心乏力感，但都可自行缓解。3讨论系统评价是一种文献综合评价方法，其基本过程是以某一具体问题(如疾病的治疗、诊断)为基础，系统全面地收集所有已发表和未发表的研究结果，采用严格评价文献的原则和方法，筛选出符合质H.标准的文献，进行综合分析，得出可靠的结论一2。。本研究在刘一中药联合核昔和核首酸类药物治疗慢性乙型肝炎的文献搜集及分析过程中川女集到有效纳人文献14篇，总计1386例患者.本次系统评价结果显示，中药联合核省一和核昔酸类药物治疗慢性乙型肝炎6个月以上能明显改善肝功能指标fAI,'T',-1STj,病毒学指标(HBeAg阴转率,HI3e,a血清转换率、HBO'DNA阴转率)，对于}'NIDD变异率改善需联合治疗l2个月，以上指标联合干预均优于核汁和核首酸类药物单用，这与多数的临床研究结}'是相符合的二本研究纳人的文献属于随机对照试验研究，但在试验设计上7卞非是全部采用随机、双盲、平行对照试验的方法，大多研究中只有随机字样、缺失盲法方案，所纳人14篇文献皆为阳性结果，不排除阴性结果未得以发表的可能，因此本研究可能会受到不同程度偏倚的影响。提示在以后的临床试验设讨一中尽可能实施多中心、大样本、随机、刘一照、双盲、平行的临床试验，为临床实践和科研工作提供更多的有力证据本系统评价把中药视为一种整体的于预措施与核营和核普酸类药物联用，但中医药存在辨证、药物等差异，可能导致临床运用的变异性较大。综上，由于文献质量和样本量有限，本研究只能作为评价中药联合核廿和核背酸类药物治疗慢性乙型肝炎的线索和参考，确切的结论有待以后严格的大规模多中心随机对照试验去证实。参考文献: FowellAJ,Iredale JP. 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