巨噬细胞迁移抑制因子与急性心肌梗死

　　　作者：张旦 赵鹏 苏国海1 作者单位：1山东大学医学院附属济南市中心医院　(山东大学医学院，山东济南250012)

　　【关键词】 急性心肌梗死(AMI);巨噬细胞迁移抑制因子(MIF);心血管疾病(CHD);炎症

　　急性心肌梗死(AMI)的发生与冠状动脉粥样硬化(AS)斑块不稳定密切相关，炎症反应在不稳定斑块的发生发展过程中起着重要作用，其中巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory，MIF)是近几年的研究热点。

　　1MIF的生物学特性

　　MIF是在结构上高度保守的，独特的免疫调节因子，它具有许多趋化因子的功能，因此被归类于“趋化因子样功能”的细胞因子。它是一种强有力的炎症前细胞因子，主要来自T细胞和单核巨噬细胞，同时，发生AS斑块的内皮细胞和血管平滑肌细胞也能够高表达MIF〔1〕，它是免疫和炎症反应中的关键成分〔2，3〕。MIF活性的发挥需与多种胞内蛋白相互作用，而这首先需要MIF信号的跨膜传递。克隆表达和功能分析发现CD74是MIF的高亲合力膜结合蛋白，起着MIF跨膜受体的作用。在重组可溶性CD74分子，MIF结合于其109-149氨基酸残基部位，从而活化胞外丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号传导、细胞增殖分化和前列腺素E2的产生〔4，5〕。MIF生物学作用概括起来主要有以下几方面：①作为致炎因子，抑制巨噬细胞的游走，促进巨噬细胞在炎症局部的聚集、增生、激活及分泌一些细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等，以此来增强巨噬细胞对感染和组织损伤的反应能力〔6〕。②对抗调节糖皮质激素免疫抑制效应，与激素共同调节炎症反应的强度。对抗糖皮质激素对外周血单核细胞合成释放TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8和花生四烯酸的作用，以及对抗激素在核转录因子(NF-κB/IκB)信号转换通路中的效应，进而阻断了其对炎症因子表达的限制作用〔7，8〕。③维持CD3介导的T细胞增殖及炎性因子分泌，抑制自然杀伤(NK)细胞杀伤活力的潜能，参与免疫反应〔9，10〕。④作为脓毒　　血症的重要介质，与TNF-α、IL-1β一样，MIF是炎症反应中的重要介质，它可以通过抑制糖皮质激素的抗炎效应而使炎症反应和抗炎反应之间达到平衡〔6〕。Mitchell等〔11〕给小鼠行脂多糖(LPS)腹腔注射，与野生型小鼠相比，MIF基因缺失小鼠的腹腔巨噬细胞生存率明显降低，表达的细胞因子也显著减少。尽管两种巨噬细胞表达的NO水平未见明显差别，但NO仍被认为是MIF基因缺失巨噬细胞凋亡增加的最重要原因。NO可促使细胞内p53蛋白的聚集，显著增强凋亡，MIF则可对抗NO的上述作用。2003年Leng等〔4〕研究发现，MIF可能通过与细胞膜表面蛋白CD74的细胞外基团结合，激活MAPK家族成员之一的细胞外信号调节激酶(ERKl/ERK2)传导通路发挥作用。Mitchell等〔11〕也证实，MIF可快速和持续磷酸化激活ERKl/ERK2 MAPK信号转导途径，使处于生长静止期的成纤维母细胞(NIH/3T3)活化增生。研究发现，MIF基因缺失小鼠体内的巨噬细胞对LPS和革兰阴性细菌如伤寒沙门菌反应低下，细胞因子分泌减少，体内的伤寒沙门菌浓度高，而对缺氧等刺激的反应却不受影响，这可能与MIF上调Toll样受体4(TLR-4)的表达有关，提示MIF可以促进保护性的T辅助细胞　　的免疫反应〔12〕。⑤参与肿瘤的发生，刺激肿瘤生长和肿瘤血管的形成〔13〕。肿瘤抑制因子p53主要从两方面来阻止不适当的细胞增殖：诱导细胞分裂周期停止和凋亡。MIF通过拮抗myc活性诱导的P53依赖的凋亡来保持巨噬细胞的存活及促炎功能的抑制，使病理细胞生长加快，炎症扩大。因此，MIF促细胞生长的特性可能是参与多种炎症性疾病病理过程的重要机制之一〔11，14〕。

　　2MIF与AMI

　　MIF在AS中的表达是在研究高胆固醇血症兔时首次被发现的，在兔的整个腹主动脉存在各个阶段的广泛病变〔15〕。有研究报道称MIF能够激活趋化因子受体(CXCR2)和CXCR4，因此能促使炎性细胞如单核细胞和T细胞的募集〔16〕。Bernhagen等在小鼠身上研究发现应用中和抗体抑制MIF的作用，可以减少斑块内单核细胞和T细胞的数量并减缓斑块的进展〔16〕。目前研究发现MIF能够诱导单核细胞和T细胞向AS病变区聚集，可以调节血管平滑肌细胞的迁移和增殖，促进病变巨噬细胞向泡沫细胞转变并增加细胞外基质金属蛋白的降解，MIF的这些作用可能促进病变的发展，导致斑块的不稳定〔15〕。最近的文献报道〔17〕，糖皮质激素可以影响促进AS的发生的某些因子的表达，MIF作为一种糖皮质激素诱导分化的前炎性细胞因子，在AS的发病机制中起了相当重要的作用。Lin等〔15〕发现无论在AS早期的脂纹阶段或是在后期的斑块形成阶段，血管内皮细胞(ECS)和血管平滑肌细胞(VSMCs)都能表达MIF mRNA，并有MIF蛋白水平的增加，MIF在巨噬细胞聚集的病变部位高表达，还能诱导血管内皮细胞表达细胞间黏附分子-1(ICAM-1)，因此MIF的上调可能在巨噬细胞的黏附，向内皮的迁移、聚集尤其是转化形成泡沫细胞中起作用。余文辉等〔18〕观察了AMI患者37例，不稳定型心绞痛(UA)患者26例，稳定型心绞痛(SA)患者39例，接受经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)患者26例，有非典型胸痛而冠状动脉造影正常的对照组31例。这几组病人分别在发病第1、2、3天抽取血样，用ELISA法检测MIF水平。结果发现在发病第1～3天，AMI病组与SA组、UA组、PTCA组、对照组等比较，AMI病组血浆MIF水平明显高于其他病组(P<0.001)。在发病第1，2天，其MIF水平变化量的差异也具有显著性(P<0.05)。这说明血浆MIF升高不仅可反映AMI病人病情的严重性，而且在预测AMI早期的潜在危险性方面具有重要作用。MIF可能参与冠脉AS的形成过程。然而2008年Christian Herder等〔19〕在MONICA/KORA Augsburg 队列研究的基础上，研究发现血清MIF水平与冠心病(CHD)的危险性无明显相关性，鉴于以往的临床前研究发现MIF在动脉AS的形成过程中有着重要作用，Christian Herde认为MIF可能与血管局部炎性反应有关，而不是一个能反映CHD危险性的生物指标;并检测了rs755622，rs2070766，rs2070767和 rs1007888四个等位基因与CHD发病危险性之间的关系：在男性，与CHD发病危险性无显著关联;在女性，rs755622C 和 rs2070766G等位基因与血清MIF水平的升高无关，而与CHD发病危险性相关， rs2070767和 rs1007888等位基因与此相反，与CHD发病危险性无关而可以升高血清MIF水平。Tereshchenko等〔20〕在研究MIF基因多态性与捷克人和俄罗斯人AMI相关性时得到类似的结果：MIF等位基因rs755622在AMI组与正常对照组无明显不同，但在捷克女性群体中，rs1007888等位基因与其患AMI密切相关。从上述试验结果可以看到，针对不同人群，不同性别患者MIF基因多态性与AMI易感性有关联，因此对MIF 基因分型诊断有利于对心血管疾病的诊断及治疗。

　　3小结

　　MIF不仅在AS的形成过程中发挥着重要作用，在疾病的进展，斑块的稳定性方面也可以通过调节各种炎症反应起着至关重要的作用;另外，MIF基因的多态性与AMI易感性也有着一定的相关性，因此测定MIF在体内的表达水平对预测疾病的发展、指导疾病的治疗方面有着重要意义。心血管疾病特别是AMI业已成为威胁人类生命健康的严重疾病，对此国内外学者不断的进行研究，发现炎症在疾病的发生发展过程中有着至关重要的作用。MIF具有趋化因子的功能，能够促进单核细胞和巨噬细胞向AS病变部位聚集、活化，释放一系列的炎性因子，从而导致疾病不断进展，斑块破裂发生AMI，进而威胁人类的生命，但是其在AMI发生发展过程中的作用机制以及它们作为AMI的预测指标乃至潜在的治疗耙点仍不很确定，有待于进一步的研究。

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