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《药理学》

化学计量学-光谱法在药物分析中的应用进展

发表时间:2014-08-05  浏览次数:1694次

  化学计量学是数学和统计学、化学及计算机科学三者相结合的一门边缘接口科学,它涵盖了化学量测的全过程,包括采样理论和方法、试验设计与化学化工过程优化控制、化学过程和化学量测过程的计算机模拟、化学定量构效关系、化学数据库、人工智能和化学专家系统等,是一门内涵相当丰富的新型分支学科。目前,常见的化学计量学方法主要有偏最小二乘(PLS>、经典最小二乘(cLS)、主成分回归(PCR)、多元线性回归(MLR)、支持向量机回归法(SVR)、因子分析(FA)、卡尔曼滤波(KF)、小波转换(WT)、径向基人工神经网络(RBF一ANN)、误差反向传播算法}BP)、遗传算法(GA)等,这些方法通过与紫外光谱(UV)-、近红外光谱(NIR)、傅立叶变换红外光谱(FT一IR)和荧光光谱(FS)等光谱法相结合建立的化学计量学一光谱法分析技术,在滤除随机噪音、解析重叠峰、在线数据处理等方面为复杂体系的分析提供了新理论和新方法。  本文主要综述了近几年化学计量学一光谱法在化学合成药、中药等药物分析领域的研究进展情况。不同化学计量学一光谱法在化学合成药分析中的应用1.1多元校正一光谱法化学计量学中的多元校正技术在化学合成药光谱分析中的应用日趋成熟,其中PLS是一种完善的基于因子分析的多元校正方法,与光谱法的结合应用最为广泛。例如,王雁鹏等人将PLS一UV用于同时测定混合氨基酸体系中的苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸,并将CLS一UV,KF一UV和FA一UV的低浓度配比实验结果与其进行比较,得出PLS一UV的相对标准偏差(RSD)最小,从而表明PLS一UV的计算结果最精确;El一Cindy等人分别应用PI.S一L、和PCR-UV测定治疗支气管症糖浆药的两种混合成分愈创甘油醚和乙酸茶碱呱嗓,建立的两种分析方法已成功地在实验室实施,而且也用于了药物的生产监测上。该方法与高效液相色谱法的测定结果相比较,其在准确度和精确性上没有显著性差异,但对仪器的要求及操作成本则相对较低;而Sama-di一Maybodi等人则研究了采用PLS一UV、正交信号校正/偏最小二乘法(OSC/PLS)一UV,PCR-UV和混合线性分析(HLA)一LV,无需经过预处  理即可同时测定维生素Biz、甲钻胺和辅酶三组分,通过对实际样品加标回收率实验得到的预测均方根误差(RMSEP)进行比较发现,建立的PLS一UV,OSC/PLS一UV和HLA一UV3种分,析方法分别适用于维生素Biz、甲钻胺和辅酶的测定;国内学者齐正保等人对甲硝哩和维生素B6两种药物进行了研究,分别建立了PLS一UV和PCR一fJV2种方法对两者的混合物进行同时测定,实验结果表明2种方法在药品浓度1.0一28.0p,g·mL范围内,具有良好的线性关系,其检测限分别为0.568g/mL-‘和0.364g/mL-',而加标回收率均在98.9%一100.5%之间,获得较为满意的分析结果;国外学者Baptistao}5〕等人则将PLS与N1R相结合应用于扑热息痛药物的测定,基于PLS的多变量回归模型对其有效成分乙酸胺基酚的浓度进行了预测,结果显示出由有效成分浓度范围在30.0%}90.0%(wlw)之间的31个样品所建立的模型得到的加标回收率实验的RMSEP均为0.0350;而Fransson}b〕等人将化学计量学的方法与拉曼光谱相结合,同样用于扑热息痛药物中乙酞氨基酚的含量测定,采集的光谱数据运用PLS、多元曲线分辨(MCR),CLS3种方法进行处理和分析,得到的加标回收率实验结果的相对预测偏差(RPD)在2.4%一3.4%之间,与曲线拟合和峰值比率的方法相比较,PLS,MCR,CLS显示了更好的预测能力,说明与化学计量学相结合的2种光谱方法均能够用于扑热息痛药物中有效成分乙酞氨基酚的质量监控;另外,李蔚博等人把同步荧光光谱法与PLS,CLS,PCR结合在一起,应用于速灭威、残杀威和吠喃丹3种农药混合体系合成样的测定,在pH=4.0的伯瑞坦一罗比森(B一R)缓冲溶液中,当△A=30nm时,加人一定量的月一环糊精,可使3种农药的荧光强度均有不同程度的加强,经分析发现农药的浓度与荧光强度呈现良好的线性关系,其线性范围分别为0.20一2.0p,gmL,0.02一0.38p,g·mI和0.04一0.56p,g·nlI,采用建立的3种化学计量学预测模型分别对3种农药混合体系的合成样品进行光谱数据解析,加标回收率实验结果表明PLS的预测结果比较好,将此模型用于含有这3种物质的实际食品的分析,获得了比较满意的结果。  1.2小波变换一光谱法小波变换可对光谱信号进行多分辨分解,有效消除噪音,提高方法的灵敏度和准确性,同时能改善选择性,为其他化学计量学方法处理光谱数据奠定了良好的基础。  Dine等人利用分段小波转换(FWT)与UV结合,同时测定了二元混合液中氨节青霉素钠和舒巴坦钠的含量,实验结果不仅消除了随机噪音,而且在较窄的波长范围内得到了高出原有信号近一倍的响应值,混合物中2种成分的加标平均回收率分别为102.5%和99.0%,结果与CLS-UV,PCR一UV和PLS一UV的基本吻合;另外,王溪等人采用小波包变换(WPT)提取云芝样品的NIR特征信息,并结合PLS建立了测定药用真菌云芝中蛋自和多糖含量的定量分析模型,实验结果显示蛋自和多糖的RMSEP均为0.0104,表明该方法的预测精度能满足云芝蛋白和多糖含量的分析要求。1.3人工神经网络一光谱法理论上讲只要不断改变ANN拓扑结构的复杂程度,它几乎可以解决化学计算中所遇到的任何组分分析、优化、模式识别、分类等问题。正是基于此种原因,ANN在化学合成药的检测中应用也非常广泛,其中最常用的ANN方法为BP,RBF。例如国内学者杜林娜等人。在测定药片中的利福平、异烟脐和毗嗓酞胺3成分的含量时,分别将PLS,BP和RBF与NIR相结合用于定量建模,并对光谱数据进行Savitzky一Golay光滑、一阶导数、二阶导数、快速傅立叶变换(FFT)和标准正态变量(SNV)预处理,计算结果表明RBF基于运算速度快和对始态的较少依赖等与其他的预处理方法相比优势比较明显;吕慧英等’则采用PLS结合ANN算法解析络活喜药片的NIR数据,实现了非破坏定量测定其中的有效成分苯磺酸氨氯地平,同时表明此方法可用于络活喜药片的质量监控;而国外学者Khoshayand等人成功地应用PLS,PCA一ANN和GA一PLS与UV相结合的3种分析方法,同时测定了没有赋形剂干扰的扑热息痛、布洛芬和咖啡因药物制剂,其中GA一PLS一Ur因在PLS选择波长中具有遗传算法而没有损失预测的能力而备受关注;屈南等人则在测定阿莫西林粉末的成分时,采用SNV结合PCA一RBF的方法对NIR数据进行处理,得到模型的预测R和RMSEP分别为0.993王0.3937,表明此方法要好于单独采用PLS或PCR的分析结果;Ioele}1a7等人将PCA与ANN结合对含有咖啡因、美毗拉敏、苯丙醇胺和苯毗胺的医药制剂进行UV测定,通过对波长220一300nm的光谱数据进行处理,并与PLS作对比,结果显示PCA一ANN具有更好的预测能力,能更好的减少噪音等非线性干扰信息;而王彬〔巧〕等人提出了一种能够简化NIR数据的正交偏最小二乘(0一PLS)一ANN法,将它用于测定氨比西林粉末,通过对光谱数据进行一阶导数、二阶导数预处理,得到模型的R为0.9871,显示出此法具有的良好预测能力;黄喜根等人在pH=1.81的B一R缓冲溶液中对诺氟沙星、氧氟沙星和洛美沙星三组分混合溶液进行了UV测定,所得的重叠光谱数据分别用CLS,PCR,PLS和RBF一ANN进行处理和分析,发现RBF-ANN对合成样中3种药物浓度的预测结果较好。  该法解决了诺氟沙星、氧氟沙星和洛美沙星紫外吸收光谱相互重叠而难以进行直接分析的问题,将其应用于饲料样品中3种药物的测定,获得了较好的定量分析结果。  此外,ANN也可用于特征荧光光谱法的解析中,例如Mazina}"一等人在激发波长}ex和发射波长分别为}1Pm230一350nm,250一565nm的范围内,运用多层感知器(MLP)一ANN结合SFS对非法毒品(可卡因、海洛因、摇头丸)进行了定性分析,结果显示,在高度惨杂的混合物中,该法可用于鉴定质量分数达5%的目标物,具有良好的光谱解析能力2不同化学计量学一光谱法在中药分析中的应用化学计量学的最大特点是将多变量分析方法引人化学研究,这与中医用药思想有着相通之处,可以在中药的研究中发挥重要的作用。由于中药具有多成分、多途径和多靶点的作用特点,一般的理化分析和单一成分的测定往往难以评价中药的质量,而仅通过分析仪器或者单一化学计量学的方法也难以满足多组分的测定需求。因此,以多元数据分析为中心的化学计量学一光谱法应运而生。  众所周知,不同的中药具有不同的化学成分,进而可以产生不同的NIR或FT一IR,因其包含的信息多、能全面提供中药中的化学信息,因而利用化学计量学结合NIR和FT一IR的光谱法进行中药的研究具有重要的现实意义,其中尤以PLS模型与其结合应用最为广泛。例如,朱向荣等人[18」对清开灵注射液中间体总氮和桅子昔含量进行测定,通过采用Kernard一Stone法对训练集样本和预测集样品进行分类,并应用组合的间隔偏最小二乘法(si一PLS)对所测得的样品NIR进行有效谱段的选择,建立了两者之间的定量校正模型,由实验结果可知,得到的总氮和桅子昔校正模型的R分别为0.9990和0.7080,交叉验证均方根误差(RMSECV)均为0.0230,表明所建立的si一PLS一NIR测定方法是一种快速、无损且可靠的分析方法,可应用于清开灵注射液中间体总氮和桅子昔的在线质量控制;而杨辉华等人,通过对NIR透射光谱和丹参中的丹酚酸B的含量进行PLS回归分析,得到了预测样本RM-SEP和R分别为。.234,0.9976的分析结果,表明此模型可用于生产过程在线检测和质量控制;王宁等人采用PLS结合声光可调滤光器(AOTF)-NIR建立模型,先后测定了以葛根素为指标的心通口服液和复方丹参片中丹参酮IIA和丹酚酸B的含量,前者得到预测平均回收率为101.9%,方法的精密度RSD为2.0%,而后者得到的预测平均回收率分别为103%,99.0%,RSD分别为1.8%,2.0%,均具有良好的准确度和精密度,表明该方法是一种简便、准确的新型分析技术,可用于心通口服液、复方丹参片的快速定性定量分析。孙迪等人将PLS与NIR结合用于测定华蟾素在乙醇中的沉淀含量,校正模型R为0.9805,验证均方根误差(RMSEC),RMSEP,RPD分别为0.1720,0.1690,0.0413,显示出此方法作为一种快速、有效、非破坏性的定量分析方法是可行的。  还有吴彦文〔23〕等人将PLS与FT一IR相结合  用于红花油中有效成分。一旅烯、冬绿油、丁香酚的含量测定,数据经处理得到的模型R分别为0.9975,0.9935,0.9995,说明所建立的模型可作为中药油制剂快速质量控制、评价的方法;Turner等人同样将多种化学计量学方法(如PCA、约束偏最小二乘辅助统计学法(SIMPLS)、偏最小二乘判别分析法(PLSDA))与FT一IR相结合,应用于经甲醇萃取的3种商用婴粟品种中吗啡和蒂巴因的定性、定量分析,其结果与HPLC一质谱(MS)相吻合,为法医进行麻醉剂类物质的鉴别提供了一种新的方法;此外,水分是中药材质量的控制成分之一,水分含量太高,必然引起药材的霉变,从而不利于储存,所以对中药成分中水分的控制就显得尤为重要。聂黎行等人〔zs采用PLS一NIR建立了北京同仁堂乌鸡白凤丸半成品中芍药和水分含量的定量分析模型,两成分的定量分析校正模型的R分别为0.9657,0.9921,分析结果表明此模型不仅能体现同仁乌鸡白凤丸半成品的质量特征,而且还能反映药味的缺失;而白雁等人在利用甲苯法测定金银花样品中水分的含量时,运用PLS建立了其含量与NIR之间的多元校正模型,对金银花中水分的含量进行了快速测定,结果显示建立的水分校正模型的凡估计均方根误差(RMSEE)和RPD分别为0.9660,0.0018,3.860;经外部验证,校正模型的RMSEP和平均回收率分别为0.2160%,98.9%,从而实现了金银花中水分含量的快速检测。  除PLS之外,化学计量学的其它方法与NIR相结合应用于中药的质量、成分等分析,也取得了良好的效果。例如虞科等人以丹参道地性鉴别为研究目标,以陕西商洛和其它产地的丹参共63批做试验,提出了一种基于最小二乘(LS)一SVM的NIR非线性分类方法,与单一的SVM或BP相比,它的判别能力和准确率更高;赵深等人「28」采用ANN一NIR模型测定冬虫夏草中氨基酸、精氨酸和总氨酸含量,测得的光谱数据经处理得到的R1}T-SEP分别为0.08,0.07,0.36,均优于PLS或PCR的数据处理结果。因此,它是一种行之有效的非线性校正方法,为NIR快速测定中药组分的含量提供了一条新途径;张勇等人采用ANN建立了FT一IR模型,测定了42种来自吉林3个不同产地的淫羊蕾样品,所得的光谱数据经处理表明该模型的预测效果很好,识别率达到95.2%,表明所建立的模型可以准确地对淫羊蕾进行鉴别,同时避免了传统光谱分析对药材的分离和提取。程存归等人〔3。则将水平衰减全反射傅里叶变换红外光谱法(HATR一FT一IR)用于中药问荆和同科植物节节草的测定,采用连续小波变换(CWT)对吸收较为相似的问荆及节节草的FT一IR进行特征提取,选择第8,9,10分解层数下的特征值作为分析的基础,通过FT一IR一CWT一SVM法建立了问荆和节节草的识别模型,并对120个预测样品进行了识别,其准确率为90%以上;而辛倪31等人建立了一种基于GA一SVR的NIR分析方法,该方法通过对不同药店收集来的80批,进行指纹分析,得到了较低的RMSEP,说明该方法可用于该类中药材的定量分析和质量控制。另外,江军朵等人「32」将化学计量学二阶校正算法与三维FS相结合,直接用于厚朴药材中的厚朴酚及和厚朴酚的测定,采用交替三线性分解(ATLD)算法对数据进行解析,其方法的回收率分别为(104.2士3.2)%和(98.7士4.0)%,表明此方法可用于复杂试样中未知干扰共存下厚朴酚及和厚朴酚的同时测定。  终上所述,化学计量学一光谱法在药物分析中的应用,主要体现在药物所具有的光谱严重重叠特征的多组分成分的识别,建立的相应化学计量学-光谱法可不经分离直接进行混合物中多个组分的恰当分类和同时测定,为多组分混合药物的快速、准确测定,及满足实际生产质量监控等要求提供了一条有效的途径。由上述内容可以看出,化学计量学-光谱法目前在化学合成药质量控制、中药材的鉴别以及指纹图谱解析方面应用较多,它所发挥的巨大作用在数据处理、实验设计、信号解析等方面都有很好的体现。近几年,一些化学计量学学者已经趋向三维或更多维光谱数据的解析,而不仅仅是处理矢量型或矩阵型的量}u擞据。这主要是因为三维相应光谱数据具有三线性分解唯一性,即它能得到具有化学意义的唯一解。因此,随着化学计量学的发展,人们有望将其应用于光谱法中实现复杂药物体系中的背景干扰共存下,多样本和多组分的同时、快速定性定量分析,同时其强大的信息解析能力必将拓展其在药物动力学、药物药性物组学、药物作用模式及药效评价等研究领域的应用,成为药物现代化研究的强大工具。  参考文献1 WANG Yan-peng(王雁鹏),DONG Xu-hui(董旭辉),CHEN Yan(陈岩),et al.Simultaneous determination of mixed amino acids by PLS spetrophotometry(PLS分光光度法同时测定混合氨基酸).Chin J Spectrosc Lab(光谱实验室),2006,23(5):11232 El-Gindy A,Emara S,Shaaban H.Development and validation of chemometrics-assisted spectrophotometric and liquid chromatographic methods for the simultaneous determination of two multicomponent mixtures containing bronchodilator drugs. 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