利奈唑胺在临床治疗中的药代动力学和药效学

嗯唑烷酮类抗菌药物是继磺胺类和喹诺酮类药物之后，第三类全合成抗菌药物。利奈唑胺是第一个也是目前惟一获准应用于临床的嚼唑烷酮类抗菌药物。自2000年首先在美国上市以来，利奈唑胺已经在全世界70多个国家应用于超过400万例严重的革兰阳性(G+)菌感染患者⋯。利奈唑胺的作用机制新颖，对G+菌的抗菌谱广，与其他抗菌药物间无交叉耐药性。体内外研究证实，该药对葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属等G+菌，包括多重耐药菌如甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐药肺炎链球菌(DRSP)和万古霉素耐药的肠球菌(VRE)等具有较强的抗菌活性。与万古霉素作用相似或更优。本综述将主要阐述利奈唑胺的药代动力学/药效学(PK/PD)研究及其在临床治疗中的意义。

一、利奈唑胺的基础药理学特性利奈唑胺是一种新型嗯唑烷酮类化学合成抗菌药物，与天然抗生素或半合成抗菌药物不同，利奈唑胺结构相对简单，相对分子质量小(337.35)，且作用机制独特，与其他抗菌药物的作用靶点均不相同。研究表明，利奈唑胺主要作用于细菌蛋白翻译合成的起始阶段，通过与细菌50 S亚基的23 S 核糖体RNA上的位点结合，阻止功能性70 s始动复合物形成，从而阻止细菌蛋白质合成，发挥抑菌作用。以往的抗菌药物大多作用于细菌蛋白合成过程中的肽链延长阶段，由于利奈唑胺作用机制独特，不易与其他抗菌药物发生交叉耐药‘1“。在体外和临床研究中，利奈唑胺显示出了广谱的抗G+ 菌活性，对葡萄球菌属(包括凝固酶阴性葡萄球菌)、链球菌属和肠球菌属均具有良好的抗菌活性。欧洲抗菌药物敏感测试委员会(EUCAST)将利奈唑胺对上述G+菌的敏感性折点定在最小抑菌浓度(MIC)≤4 mg/L。而实际上，利奈唑胺对大多数临床分离的常见G+菌的MIC在0.5～2.0 mg/L，基本无耐药菌株，仅极少数分离的耐药菌株MIC可在8～16 mg/L，因此美国临床实验室标准化协会(CLSI)甚至没有制定利奈唑胺对葡萄球菌和链球菌的耐药性折点。在一项为期8年(2002--2009年)的全球抗菌药物耐药性调查研究中，利奈唑胺对近12 000株临床分离的金黄色葡菌球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肠球菌、肺炎链球菌总敏感率分别为 99.98%、99.67%、99.60%和100.00%，MIC均稳定在1～2 mg/LH o。最近一项在中国9大城市12所教学医院中进行的长达6年的耐药性监测研究显示，利奈唑胺对总共5068 株上述4类G+菌敏感率达100%，对MRSA和VRE均保持了良好的抗菌活性H1。此外，在体外研究中，利奈唑胺还对梭菌属、消化链球菌属、普氏菌属、脆弱拟杆菌、具核梭杆菌和脑膜炎脓毒性黄杆菌等厌氧菌也具有抗菌活性口o。早在2003年，有学者曾深入研究并总结了利奈唑胺在健康志愿者中的药代动力学特性。6⋯。利奈唑胺口服后吸收快速而完全，约0.5～2.0 h达到血浆峰浓度，绝对生物利用度约为100%。所以，利奈唑胺El服和静脉给药互换时无需调整剂量。这一特点支持利奈唑胺在早期静脉给药后改为口服序贯用药。无论口服还是静脉375—625 mg，2次/d给药，2 d后均可达到稳态浓度，并且可维持稳态浓度>4 mg/L 分别达10～16 h和9～10 h∞1。利奈唑胺的血浆蛋白结合率约为31%，且为非浓度依赖性。在健康志愿者中，稳态时利奈唑胺的分布容积平均为40～50 L，接近体液总量。动物与人体研究均证明利奈唑胺的组织穿透性强，能快速地分布于灌注良好的组织，在下呼吸道上皮细胞衬液(ELF)中浓度水平可达血浆浓度的410%，在水泡炎性渗液中可达血浆浓度的104%¨““J。利奈唑胺代谢途径仍未完全明确，但体外研究表明其极少由人类细胞色素P盯。(CYP。。)系统酶类代谢，其最终代谢产物无药理学活性。利奈唑胺及其代谢产物均不是cYP,，。的抑制剂或诱导剂，因此与CYP4，。介导的药物间相互作用无关。非肾脏清除率约占利奈唑胺总清除率的 65%，血浆清除半衰期为3.4—7.4 h。1“。无论肾功能如何，都可以获得相似的利奈唑胺血浆浓度，其代谢产物又无药理学活性，因此肾功能受损患者无需调整剂量‘1⋯。Stalker和 Jungbluth-9o也在不同人群中对利奈唑胺进行了药代动力学研究，结果发现在老年(65～75岁)、不同性别、轻至中度肝功能损害和轻至重度肾功能损害患者中，利奈唑胺的主要药代动力学参数与健康志愿者相似，因此无需调整剂量。在 3个月一16岁的儿童患者中，利奈唑胺的药代动力学参数与年龄相关，与成人相比，其总清除率和分布容积较高。因此儿童推荐剂量高于成人，为10 mg/kg，2—3次/d-l“。

二、利奈唑胺的PK/PD特性与临床疗效在体外时间.杀菌实验中，利奈唑胺被认为是葡萄球菌和肠球菌的抑菌剂;而在体内动物模型实验和临床研究中，利奈唑胺表现出了良好的抗菌作用，与杀菌剂万古霉素相似甚至更优。所谓杀菌剂和抑菌剂，其定义均是基于体外实验结果而取得的，只有在严格的实验室条件下可用于判断抗菌药物的杀菌能力。对于实际临床中各种复杂情况下的细菌感染，并不一定能获得一致结果，决定抗菌药物疗效更为重要的是PK/PD的综合因素¨“。利奈唑胺和万古霉素的抗菌作用模式均为时间依赖性，抗菌药物的暴露如谷浓度、 24 h浓度一时间曲线下面积(AUC。。。)，以及抗菌活性如 MIC均是影响其临床和微生物学疗效的重要因素‘1⋯。美国感染病学会(IDSA)根据对一系列万古霉素的动物和人体 PK/PD研究的回顾性总结，推荐AUC。。h/MIC作为其疗效预测指标，即AUC。。。/MIC/>400可作为预测万古霉素的临床和微生物学治疗成功的PK/PD指标。然而，实际情况是在MIC=1 mg/L时，万古霉素1 g，1次/12 h仅能使肾功能正常患者AUC。～。。/MIC达到250左右，远低于目标值;而在 MICI>2 mg/L时，则无法达标。因此，在MIC=1 mg/L时，为使AUCod h/MIC≥400，万古霉素需要15—20 m∥kg， 1次/12 h使用，以使谷浓度达到最低所需的15 mg/L”71。对于利奈唑胺，AUC。。h/MIC在80～120之间可预测治疗获得良好疗效。51。研究显示利奈唑胺血药浓度大于MIC时间 (t>MIC)占85%以上也可作为良好疗效预测指标。当 AUC。。。/MIC<120时，其与利奈唑胺血药浓度大于MIC时间百分比(%t>MIC)呈线性正相关，当AUCoⅢh/MIC>120 时，t>MIC几乎占100%_l⋯。Kuti等。19。通过对临床收集的 79株甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)和40株MRSA 对应病例进行研究，结果发现利奈唑胺600 mg，1次./12 h静脉给药可使96.6%的MSSA和94.8%的MRSA感染达到预期PK/PD目标;而万古霉素1 g，1次/12 h静脉给药仅能使 69.7%的MSSA和33.1%的MRSA感染达到PK/PD目标。最近的一项在中国重症感染患者中的研究表明，利奈唑胺 600 mg，1次/12 h静脉给药可使AUC。。。h/MIC达到平均 96.7，%t>MIC达到平均86.7%，很好地确保其抗菌疗效‘⋯。在评价抗菌药物的药效时，除需考虑其体外抗菌活性外，在体内的细菌清除能力也至关重要。只有药物在体内感染灶内达到并维持一定浓度，致病菌才能被有效清除，达到治疗目的。药物的相对分子质量、脂溶性、血浆蛋白结合率等多种因素可以影响其组织穿透能力和分布浓度。利奈唑胺相对分子质量是万古霉素的1/4，而且脂溶性较高，血浆蛋白结合率较低，跨细胞膜转运和组织穿透能力优于万古霉素。2⋯。Conte等。⋯o的研究显示，利奈唑胺600 mg，1次/12 h 口服使用4次后，ELF药物平均谷浓度可达24.3 mg/L，是其 MIC(2 mg/L)的12倍。在糖尿病足感染患者中，利奈唑胺 600 mg，1#j12 h口服使用可使感染部位炎性组织/血浆浓度比达101.7%，平均组织浓度为9.6斗∥g，超过了包括 MRSA在内的常见G+菌的MIC 2倍以上。2⋯。另外，利奈唑胺在骨关节、中枢神经系统和眼房水也有较高的平均浓度水平(约5～20 mg/L)，达血浆浓度的33%一105%，均在其敏感性折点以上怕一o。

三、利奈唑胺在不同感染性疾病中的PK/PD研究 1.肺部感染：早在2002年，Conte等就发表了健康志愿者口服利奈唑胺达稳态后，肺部药物浓度及其他PK/PD参数的研究。25例健康志愿者在口服利奈唑胺600 mg， 1次/12 h共5次后，行支气管镜肺泡灌洗检查。结果发现，服药后4 h和12 h，ELF中利奈唑胺浓度分别达64.3 mg/L 和24.3 mg/L。用药间隔期间，ELF中利奈唑胺AUC：MIC 为120，%t>MIC达100%。该结果强烈支持利奈唑胺 1次/12 h用于肺部感染的治疗‘⋯]。随后，Boselli等1231在16 例ICU呼吸机相关肺炎(VAP)患者中，进行一项利奈唑胺前瞻性、开放性PK/PD研究。结果发现，利奈唑胺ELF/血浆浓度比接近100%，估算的AUCo叫h为154.6 mg·L～· h～，且整个用药期间，血浆和ELF利奈唑胺浓度均高于常见G+菌敏感性折点。鉴于利奈唑胺在肺部良好的PK/PD 参数，以及在临床研究中的有效性与安全性证据，国内外多个临床指南和共识推荐其作为G+菌肺炎抗菌治疗的一线用药之一!⋯⋯。 2.皮肤及软组织感染：动物和人体研究表明，利奈唑胺具有良好的皮肤和软组织穿透性，在皮肤、汗液和唾液中与血浆中药物浓度比值分别可达104%、55%和130%Lg J。 Dehghanyar等旧列在10名健康志愿者中检测了利奈唑胺在皮下软组织和肌肉组织中浓度水平。在口服首剂利奈唑胺 600 mg后，皮下脂肪组织和肌肉组织与血浆中利奈唑胺 AUC。～。h比值分别为1.4和1.3。在600 mg，1次/12 h口服 3～5 d达稳态后，上述比值分别为0.9和1.0。在血浆和皮肤软组织中利奈唑胺AUCo，24 h/MIC平均达50～100。糖尿病足感染患者由于感染部位血运差，组织穿透性不佳的药物通常难以在感染部位达到有效抗菌浓度。研究表明，利奈唑胺600 mg.1次/12 h口服使用可使感染部位炎性组织/血浆浓度比达101.7%，平均组织浓度为9.6斗g/g，感染组织 AUCo“h/MIC为57.1，%t>MIC超过85%的患者比例为 100%[22]. 3.其他部位感染：利奈唑胺在其他常见部位感染患者中也具有非常良好PK/PD参数。利奈唑胺在髋关节成形术后患者中，利奈唑胺600 mg静脉给药10 min后平均骨组织浓度可达9.1 mg/L，30 min后降至6.3 mg/L，分别为血浆浓度的51%和47%。手术部位引流液中利奈唑胺的平均浓度在首次给药后6—8 h和10—12 h分别为8.2 m#L和5.6 mg/L_2 8I。在葡萄球菌脑膜炎患者中，利奈唑胺在脑脊液与血浆浓度比为80%，%t>MIC为99.8%，平均AUCo。24h/ MIC为75.3(MIC=2 mg/L)嵋⋯。由于在稳态时，30%的药物剂量以利奈唑胺原形经尿液排泄，单剂口服利奈唑胺 600 mg后0—6 h和6～12 h，尿液中利奈唑胺浓度分别可达 192.0 mg/L和82.0 mg/L。故利奈唑胺在G+菌尿路感染患者中也具有较高的应用价值‘3⋯。此外，利奈唑胺在腹腔透析液、眼房水等部位也可达到并维持6～8 mg/L的有效抗菌浓度。31’321。

四、结论利奈唑胺是第一个应用于临床的新型嚼唑烷酮类化学合成抗菌药物，作用机制独特，对G+菌的抗菌谱广，对包括多重耐药菌在内的各种G+菌具有良好而稳定的抗菌活性，且不易与其他抗菌药物间产生交叉耐药。利奈唑胺药代动力学特性极佳，1：3服吸收迅速，生物利用度约为100%，有利于早期静脉与口服给药方式的转换。利奈唑胺组织穿透性较好，在人体各种易发生感染的组织器官中均可达到并维持较高的浓度水平，确保充足的药物暴露，以发挥有效的抗菌作用。在中国重症感染患者的临床研究中，利奈唑胺同样表现出了一致优越的PK/PD特性。尽管利奈唑胺在体外实验研究中表现为抑菌剂的特征，但正是由于其在人体内优异的 PK/PD特性，使其临床抗G+菌疗效与万古霉素相似甚至更优，因此成为了国内外临床指南和共识推荐的抗G+菌一线用药之一。然而，利奈唑胺在我国应用于临床的时间还较短，在具有与西方人不同的遗传基因和生活习惯的中国人群中，利奈唑胺的PK/PD特性尚有待进一步深入研究，以更好地指导临床用药。

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