中药新药临床前药效学评价的思考

作者                           作者单位

谭正怀               四川省中医药科学院，四川 成都 610041

中医药是我国的传统医药，在维系中华民族的繁衍昌盛中起过重要作用，特别是在防治许多慢性疾病中具有目前西药无法比拟的优势。但是，由于种种原因，目前我国的中药制剂在国际市场的占有率仅为3%～5%，其根本原因与目前中药新药质量标准低下有关(目前多数中药的质量控制指标与其有效性脱节，也与其安全性失耦联)，也与目前临床前药效学评价技术含量不高密切相关。

1 中成药广泛用于临床，但缺乏指导其合理使用的实验依据

中药是指在我国传统医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。这种定义给人们的印象就是中成药只限于中医院的中医师，而西医师就不能使用中药，但这种现象并不是真实的。近年来，中成药以其疗效确切、副作用较小而越来越受到医生和患者的青睐，随着国家对中成药开发的投入加大，中成药的质量得到了明显提高。有人统计发现中成药在三级甲等综合医院的使用比例约为12%～14%，这个比例仅次于西药抗生素的用药比例[1]，提示，中成药并非只是中医院的中医师在使用，许多西医医生也在大量地使用中成药。进一步研究发现尽管中成药的使用量也在逐年增加(分别按15.92%，16.56%，14.89%递增)，但由于种种原因，其在医院的用药总量的比例却在逐年递减(2003年14.7%，13.12%，12.05%，11.59%)[1]，可以看出，尽管我国是传统医药的大国，其产品在市场上所占的份额却是非常有限的，还不及西药一个品种的(特别是抗生素类药物)。尽管中医院的构成比例较大，但是其使用总量有限，所以中医药的市场前景不容乐观。

究其原因，人们会惊讶地发现许多医生或患者不知道该如何使用中成药。临床上不合理用药就是明证，诸如药证不符，随意配伍用药，特别是中成药与西药的配伍[2]。造成上述情形的原因固然与临床医生的素质有关，更与中成药生产厂商在其产品说明书中所提供的信息有限明显相关。多数中药说明书未能完全列出处方的全部药材，更不用说主要成分了[3]，有近半数的中药说明书没有描述药物的药理及毒理作用，或对药理作用的叙述过于简单;仅极少数药物注明了对药物之间的相互作用及注明不良反应[4]。

在没有必要的理论和实验依据指导的情况下，医生是无法合理使用药物进行疾病的防治的。

2 中药药效学评价在中药新药开发中的作用及地位

药物是用于防治疾病的物质。至于用于何种疾病的防治、如何使用才能达到最佳效果则是临床前药效评价应该提供的信息，是指导临床医生合理运用的理论依据和实验依据。药效学是研究药物的生化、生理效应及机制以及剂量和效应之间的关系，其目的是：确定新药预期用于临床防、诊、治目的药效;确定新药的作用强度;阐明新药的作用部位和机制;发现预期用于临床以外的广泛药理作用。

中国古代为了明确一个药物的作用、作用特点，以及使用途径，常需进行大量的实验研究，而当时的实验对象主要是人。尽管这种评价方法所取得的结果更接近于临床实际疗效，但是这种评价方法也有其明显的局限性，一方面这种方法对人体具有一定的危险性，“神农尝百草，一日而遇七十毒”就是明证。另一方面由于人体的个体差异较大，条件不好控制，要得到比较准确的结论需要大量的样本;同时这种评价方法所得的信息也比较有限，如无法进行系统病理检测，对其作用机理分析也存在局限性等等。

随着科技的发展，人们开始使用动物或组织、细胞代替人体进行新药临床前研究，运用动物等作为研究对象进行临床前药效学评价具有巨大优势，体现在以下几方面：一是可以更严格地控制实验条件，把许多人体上非常复杂的问题简单化，对各种因素进行细微的探讨;二是可以缩短研究周期;三是应用疾病动物模型，可以系统地探讨药物的作用机理，反映其作用特点;四是可以最大限度地获取反映实验效应的样本和资料;五是可以最大限度地降低药物可能对患者造成的损害。

鉴于临床前药效学研究的巨大优势和对临床的指导作用，国家食品药品监督管理局(SFDA)非常关注新药的药理毒理研究。目前，SFDA根据不同来源将中药新药分成了9类，其中仅前六类属于新药范畴，除第9类(仿制药)没有要求药理、毒理研究外，其余各类药物均根据实际情况对药理、毒理研究进行了明确的规定[5]。

然而，目前中药药效学评价对中医临床的指导作用是有限的。由于目前没有与证候相关的实验动物模型，也不清楚各种证候的特征性指标，因此，无法为临床提供具有建设意义的实验数据，不能有效指导临床医生正确选用药物。其研究结果不为中医医生所认同。

目前中药药效学评价对西医的临床指导作用也是有限的。西医临床在选择药物时，常需根据疾病的发病机理，结合药物的作用特点，选择不同的药物进行有针对性的治疗。但是，就目前的中药或天然药物的药效学评价结果来看，目前没有任何中药复方制剂的作用机理得到了阐明，许多药物的作用特点都没有得到显现，仔细查阅中药的说明书就会发现：尽管其组成完全不一样，其化学成分也明显不同，但是其药效学评价结果多相似，如抗炎作用就是具有抗二甲苯致小鼠耳肿胀、抗角叉菜胶致大鼠足肿胀等，至于通过何种途径达到抗炎作用的则根本没有相关的实验数据加以佐证。

可见，中药药效学评价结果与临床疗效相差甚远是有原因的。

3 影响中药药效学评价质量的主要因素

造成中药药效学评价尴尬境地的原因主要有以下几种：

3.1 动物模型 动物是新药临床前药效学评价的主要研究对象。良好的动物模型是评价药物疗效及探明其作用机理的有力工具。但是，由于种种原因，至今仍缺乏能反映中医证本质的实验动物模型。有人试图运用病证结合模型来代替中医证候模型，其结果是中医界不认同其结果，因为这些病证结合模型所选用的造模因素多为西医或干脆借用西医模型冠上一个中医证候的名称。这种研究结果也不易为西医界所接受，因为其对结果的阐述又是运用的中医药术语。可见这类研究结果既不能指导中医临床，也对西医临床缺乏指导价值。

3.2 研究人员素质中药药效学评价是一门实验性科学，其研究对象主要是活体动物、组织或细胞，由于实验对象主要为活体动物，每种动物均有其自身的生活习性，对实验者的接触有其自身的感受，因此，实验人员不但要了解所用实验动物的遗传特性、生活习性，还应具有良好的与动物实验相关的操作技能，因为对动物的抓持是否让动物感到舒服，给药手法是否熟练，给药剂量是否准确等等均对实验结果可能造成巨大影响。因此，中药药效学评价者必须是接受过专门的药理实验相关技能培训的科研人员，才能保证实验结果的可靠性。

中药药效学评价还是理论与实践相结合最为密切的一门科学，因为研究者必须要将研究结果进行总结、归纳，最终上升到能够指导临床实践的理论。因此，要求研究者在掌握了相当的操作技能之后，还应具有坚实的生理学、生物化学、病理学、解剖学、内科学、外科学等现代医学知识，同时也应具有较好的药物化学、制剂学、药物分析以及中医药相关基础理论知识等。这绝非拥有一本《中药药效学评价指南》就能“胜任”的工作。

3.3 研究条件由于药效学评价主要是在动物体内进行的，因此动物的质量、饲养条件及其环境对实验结果的影响是不容置疑的。同时，由于中药药效学评价是通过检测一系列指标而实现的，其结果也是通过一系列指标的描述而表达出来的，因此，各种指标的检测在药效学评价中就显得异常重要了。随着时代的进步，生命科学的发展突飞猛进，检测的指标日新月异，对检测技术的要求也愈来愈高，对检测指标的仪器要求也越来越高。例如，要检测基因表达，没有PCR仪是难以实现，没有酶标仪是无法运用ELISA检测相映蛋白质指标，等等。目前由于没有良好的科研平台作保证，许多中药药效学评价者常常根据自身条件选择检测指标，致使许多新的、有意义的指标得不到检测，药效学评价不得不在低水平上徘徊、重复，最终导致同类产品因检测指标相同或相似使其结果相似或相同，药物的作用机理无法得到阐明，甚至连其作用特点都无法体现，致使“新药不新”，其社会价值及商业价值均大大缩小。

3.4 指导思想 设计方案是显示研究水平的关键因素，而影响设计方案质量的主要因素除了研究者的素质外就是其指导思想。

长期以来人们坚持用中医药理论指导中药新药药效学评价，理由是中药是供中医师使用的。部分研究方案为了体现“中医理论指导”，人为地将研究结果与中医理论进行牵强附会地阐述。这种做法从表面上看似乎很能体现中医理论特色，其后果则有可能误导中医医生在临床上对药物的选择。其实，作为产品，中成药不仅为中医师使用，也为广大西医师所使用，提示现代医学理论在中药药效学评价中的重要地位。

4 展望

4.1 加强中医临床基础研究与动物实验的合作，突破中医证候动物模型难关 中医证候动物模型至今没有解决，既与动物实验没有取得实质性进展有关，也与中医临床没有提供中医证的本质、证的特征性指标密切相关，因此，只有加强中医临床基础研究与动物实验的合作，才有可能找到证本质的突破点，为中医证动物模型的复制提供理论依据和“证”的标准依据。

4.2 规范科研队伍，提高药效学评价队伍的科研素质 国家应该进一步加大对中药药效学评价人才队伍的建设，尽快建立一支基础知识扎实、理论知识雄厚的高素质专业从事中药药效学评价的科研队伍，为提高药效学评价水平打下坚实的基础。

4.3 改善中药药效学评价的条件 巧妇难为无米之炊。尽管国家在解放后对中医药投入了大量资金，但是国内至今没有一个良好的中药药效学评价的平台，而良好的平台是保证中药药效学评价质量的前提条件。只有良好的中药药效学评价平台做保证，才有可能在中药新药药效学评价中检测更多、更有意义的指标，才有可能较为系统地阐述中药新药的作用机理或突显中药自身的作用特点，为临床提供有用的参考信息。

4.4 改变思路，为临床合理用药提供可靠的试验依据及理论依据中药是一种产品，是供人们用于防治疾病的产品，因此，为更好、更广泛地使用这类产品，产品制造商应该为使用者提供尽量多的相关信息，如性质、特色、优点、不足等等，以便使用者在运用时能够做出正确的选择。为此，作为中药药效学评价者，应该多站在使用者的角度分析问题、解决问题，在设计研究方案时应多多分析处方药物组成，在有的放矢的基础上尽量多选择一些发病机理不同的疾病动物模型，适量扩大检测指标，对其作用机理进行有益的探索性研究。允许阴性结果的存在，因为阳性结果是药物作用特点的正面表现，而阴性结果则可能是其作用特点的另一种表现形式。对实验结果的分析应求客观、准确，不要作过多地牵强性的分析。使其研究结果在中医证候本质不清楚(没有使用中医证候动物模型)的情况下，仍能为中医临床提供可以参考的信息;在作用机理不完全清楚的情况下，仍能为西医临床提供选择药物的实验依据和理论依据。加强临床疗效与药效学评价之间的相互对接，逐步找出中医证候本质与疾病动物模型之间的内在联系，以便建立与中医证候本质最为贴近的实验动物模型，使中药药效学评价逐渐走向成熟。

显然，通过努力，中药新药必因中药药效学评价水平使中药新药因其疗效确切，毒副作用少，作用特色鲜明而医生们的青睐，必将在医药行业中占据更为重要的位置。

【参考文献】

[1]袁 欣，万日义，吴运林.我院2003～2006年药物利用分析[J].中国药业，2007，16(17):38.

[2]童丽平.中成药使用的不合理情况分析[J].现代中西医结合杂志，2008,17 (20)：9813.

[3]朱 军，陈富超，陈琴华，等.对中药说明书的调查分析[J]. 中国药房，2008，19(6):476.

[4]林 燕，郑 斌. 对87 份中药制剂说明书的调查分析[J].海峡药学，2008，20 (12):162.

[5]韩 玲，朱家谷.对《药品注册管理办法》和《中药注册管理补充规定》中药理毒理方面变化的认识和理解[J].中国中药杂志，2008，33(24):2992.