茵陈蒿汤的药理研究进展

作者                         作者单位

徐国萍                  浙江中医药大学 杭州 310053

白娟                    浙江中医药大学 杭州 310053

舒静娜                  浙江中医药大学 杭州 310053

徐巧                    浙江中医药大学 杭州 310053

宓恩娜                  浙江中医药大学 杭州 310053

1 茵陈蒿汤药理研究进展

近年来,茵陈蒿汤的研究发展速度很快。茵陈蒿汤的化学成分复杂，主要包括:①黄酮类:如茵陈黄酮,异茵陈黄酮,栀子素等。②有机酸:如茵陈香豆素A、B,脱氧茵陈香豆素等。③蒽醌类:如大黄酚、大黄素、大黄素甲醚、芦荟大黄素等。④萜苞类:如去羟栀子苷,栀子苷等。⑤鞣质类:如儿茶素葡萄糖苷等[1]。

1.1 对肝损伤的保护作用

唐国凤[2]探讨茵陈蒿对实验性肝纤维化大鼠肝细胞的保护作用,结果茵陈蒿能降低血清转氨酶活性、升高血清白蛋白,降低白蛋白/球蛋白比例并使之接近正常。陈廷玉[3]采用40% CCl4皮下注射制备大鼠实验性肝纤维化模型,观察茵陈蒿汤对肝功能、肝脏组织病理变化和超微结构变化的影响;结果显示茵陈蒿汤能明显改善实验性肝纤维化大鼠的肝功能、肝脏组织病理变化和超微结构变化,与CCl4组比较差异有显著性意义(P< 0.05 );其结论为茵陈蒿汤对CCl4损伤性肝细胞有保护作用,可改善肝功能,对线粒体等细胞器的损伤具有保护作用。茵陈煎剂大、中、小3个剂量治疗组均能降低急性四氯化碳(CCl4)肝损伤模型大白鼠血浆中丙二醛(MDA)含量和山梨醇脱氢酶(SDH)活性,增加SOD活性,减轻肝损伤程度[4]。实验[5]显示茵陈蒿汤的保肝作用是全方共同作用的结果,因为茵陈蒿汤的醇提物对D氨基半乳糖诱导的大鼠肝细胞损伤ALT升高的降低作用优于其复方中任一单一药材的醇提物。王喜军等[6]通过采用α异硫氰酸萘酯(ANIT)灌胃诱导大鼠急性肝损伤建立ANIT急性肝损伤模型,观察大鼠ALP,ALT,AST,γGT活性及TBIL,DBIL,βG和MDA含量,评价茵陈蒿汤保肝作用来探讨茵陈蒿汤对其的保护作用,并探讨其对肝细胞摄取、转化、排泄胆红素的影响,揭示利胆退黄的作用机理。结果显示茵陈蒿汤低剂量组能使肝损伤生化指标明显改善,具有显著的保肝作用,而高、中剂量组保肝作用不明显。其说明茵陈蒿汤具有保肝利胆退黄的作用,机理可能与降低肝细胞βG、MDA含量,促进胆红素代谢,降低脂质过氧化物含量有关。刘莲等[7]通过实验研究评价了菌陈篙汤对乙醇诱导的大鼠急性肝损伤具有良好的保护作用。

研究认为,6,7二甲氧基香豆素为茵陈蒿汤在血中的主要移行成分,是保肝的主要成分,其可以抑制CCl4造成的肝损伤的上升,阻止了血中ALT水平的提高及MDA的形成,具有抗脂质过氧化而起到保肝作用[8，9]。也有实验证实[10]大黄中的蒽醌类具有保肝作用,其可以抑制CCl4所致的急性肝损伤小鼠血清中SGPT的升高及TP、ALB的下降而起到保肝作用。栀子苷是茵陈蒿汤的主要成分，其肠道细菌代谢产物京尼平，是茵陈蒿汤的有效成分。Takeuchi等[11]在给予小鼠D GalN+LPS诱导急性肝损伤时，以加用或不加用京尼平处理。组织学显示京尼平处理的小鼠肝坏死和炎症细胞浸润非常轻微，血清AST 和ALT 活性较低，且血清和肝组织匀浆中TNFα水平也较低。然而，两者IL6和IL1水平无显著性差异;这些结果提示京尼平可通过抑制TNFα产生而改善急性肝损伤。

1.2 抑制肝纤维化

Isao Sakaida1等[12]发现茵陈蒿汤对肝纤维化和肝硬化的保护作用呈现剂量依赖性。Yukihiro Imanishi[13]等通过研究茵陈蒿汤对硫代乙酰胺诱导的大鼠肝纤维化的影响发现茵陈蒿汤能够显著降低大鼠肝组织中胶原的沉积及平滑肌α肌动蛋白的表达,降低血清中透明质酸的水平,在体外也能抑制原代培养星状细胞的DNA的合成及I、Ⅲ型胶原和纤维连结蛋白的mRNA表达,并证实茵陈蒿汤中大黄素可以抑制血小板衍生生长因子受体β亚单位(PDGFRβ)的磷酸化和下游的信号通路，从而影响肝星状细胞的DNA合成与细胞迁移。Hitoshi Ikeda等[14]通过观察给药后肝星状细胞形态学的改变也证实茵陈蒿汤是通过诱导星状细胞的凋亡从而抑制肝的纤维化。

刘成等[15]人利用DMN诱导的大鼠肝纤维化模型研究茵陈蒿汤抗肝损伤的分子机制，结果茵陈蒿汤可以显著改善肝组织胶原沉积及降低肝组织Hyp含量，显著降低肝组织αSMA的mRNA和抑制CD68及TNFα蛋白表达;茵陈蒿汤还可以显著减低纤维化相关细胞因子的mRNA及蛋白表达，抑制MMP2活性。并且在DMN肝硬化模型发展动态及茵陈蒿汤干预过程均未发现HSCs的凋亡。所以可以得出结论，茵陈篙汤干预DMN大鼠肝纤维化主要是抑制HSCs的激活而非促进激活HSCs凋亡和抑制KCs的激活实现的。

1.3 保肝利胆作用

聂风褆等[16]应用B超观测胆囊形态学的改变发现茵陈蒿汤利胆作用与胆囊昼夜生物节律的相关性,子、酉时给药优于午、卯时。茵陈蒿对于治疗胆道结石和胆汁引流不畅有明显的应用价值,其作用机理目前被认为在于改善肝细胞功能,促进肝细胞再生,增加胆酸、磷脂、胆固醇的分泌排泄,从而使依赖胆酸部分的胆汁分泌量增加[17]。曲长江等[18,19]通采用异硫氰酸1萘酯(ANIT)灌胃诱导大鼠肝损伤的基础上,结合中医高脂高糖饮食加湿热环境因素,建立中医阳黄证黄疸动物模型观察大鼠β—葡萄糖醛酸酶含量、UDPGT活性、D木糖吸收率的变化来探讨茵陈蒿汤对阳黄证黄疸动物模型肝细胞摄取、转化、排泄胆红素的影响;显示茵陈蒿汤有保肝利胆退黄的作用,其机理可能与降低肝细胞β葡萄糖醛酸酶含量、诱导UDPGT活性、促进胆红素排泄,从而改善胆红素代谢有关。梁惠卿等[20]在探索茵陈蒿汤对模型大鼠非酒精性脂肪肝的干预作用的实验中发现茵陈蒿汤能有效地减轻大鼠体重和肝重,明显减轻模型大鼠血清炎症损伤的病理状态,改善肝组织脂肪变性的病理状态。故茵陈蒿汤能够有效防治非酒精性脂肪性肝炎的病理损伤。

1.4 调节血脂、降血糖作用

茵陈蒿中的香豆素类化合物具有扩张血管，防止氧自由基的生成,促使血管内皮细胞释放一氧化氮和前列环素,降血脂,抗凝血等作用。茵陈水浸液，6,7二甲氧基香豆素静脉注射及胃肠用药也有明显的降压作用。故茵陈蒿汤对心血管系统的一些疾病具有治疗作用。潘竞锵等[21]通过研究茵陈蒿汤对正常的和多种糖尿病模型动物血糖的影响发现茵陈蒿汤能拮抗ALX诱导小鼠的高血糖,明显降低正常小鼠和四氧嘧啶致糖尿病小鼠的FBG,具有与磺脲类药物和双胍类药物相类似的降糖作用。历代医家认识到湿邪是糖尿病发病的一个重要因素,故治疗上采用清热利湿法,运用茵陈蒿汤加减[22]治疗糖尿病。朱江等[23]研究茵陈蒿汤的调血脂的作用,结果发现其可显著降低高脂饲料引起的实验大鼠的甘油三酯,血清胆固醇和低密度脂蛋白—胆固醇。

1.5 对胰腺组织的保护作用

实验[24]以大鼠为实验对象,用去氧胆酸钠诱发急性胰腺炎,观察急性胰腺炎时大鼠胰腺的组织变化及茵陈蒿汤对其的影响。结果显示大鼠于诱发急性胰腺炎早期,胰腺组织出现严重的出血、坏死及大量的炎细胞浸润,胰腺细胞的线粒体肿胀,嵴消失,初级溶酶体增多,内质网排列不整齐,囊泡状扩张,脱颗粒,酶原颗粒少而小。而用茵陈蒿汤治疗后其组织学观察胰腺病变很轻。此实验表明茵陈蒿汤对胰腺本身的结构具有保护作用。临床观察[25]显示茵陈蒿汤针对急性胰腺炎发病的多个环节,能促使症状、体征尽快得到缓解,病程缩短,预后改善。

1.6 抗炎镇痛作用

Cai等[26]用水提取物预处理小鼠，茵陈蒿汤呈现剂量依赖性抑制血清转氨酶和乳酸脱氢酶水平增高作用，减少conA导致的肝细胞DNA 断裂和caspase3 活性，改善组织学变化如炎症细胞浸润、肝细胞坏死和变性，以及库普弗细胞超常增生。此外，在体内和体外实验中发现，茵陈蒿汤还可以显著抑制核因子kappa B激活和肿瘤坏死因子α产生。这些研究结果提示茵陈蒿汤可能通过抑制NFκB 激活，减少促炎症细胞因子产生，增加抑炎症细胞因子防治T细胞介导的肝损伤。朱江等[27]研究用醋酸、角叉菜和棉球作为致炎因子,观察茵陈蒿汤对实验性渗出、肿胀、增生和疼痛的影响,结果发现其在高剂量(3.0g/kg)时对醋酸诱发的血管通透性增加、角夹菜所致大鼠足肿胀作用、棉球致肉芽组织增生及醋酸诱发的小鼠扭体反应的抑制率分别达到了41.2%、47.0%、50.1%和59.8%,提示茵陈蒿汤有显著的抗炎镇痛作用。宁为民[28]使用茵陈蒿汤治疗痤疮,临床上亦用茵陈蒿复方治疗带状疱疹、酒渣样皮炎和黄褐斑等疾病。也有报道[29]使用茵陈蒿汤治疗阴道炎。故茵陈蒿汤的良好的抗炎镇痛作用。

1.7 其他作用

在免疫调节方面，茵陈蒿具有促进白细胞分裂,增加白细胞数目,提高T细胞免疫的活性,参与机体免疫调节和诱生干扰素等作用,因而能从多方面提高机体免疫功能。在抗肿瘤作用方面，茵陈蒿所含的香豆素类、萜类、黄酮类、香豆酸、绿原酸等成分可能有抗癌活性;茵陈能通过直接杀伤肿瘤而发挥抗肿瘤作用,其中有效成分是色原酮;蓟黄素对射线和氮芥损伤均有良好的保护作用,对致癌物质环磷酰胺也表现出良好的解毒效果;从茵陈的甲醇浸出物中提取的茵陈二炔酮和茵陈二烯酮均能抑制致癌物的活性[30]。茵陈煎剂灌胃给药,有抑杀小鼠艾氏腹水癌细胞作用,其抗肿瘤作用是直接阻碍肿瘤细胞的增殖所致[31]。有些研究还显示茵陈蒿汤还具有抗艾滋病作用，抗害虫等作用。

总之，茵陈蒿汤的药理作用广泛，具有保肝利胆，抗肝纤维化，调节血脂、降血糖作用，保护胰腺组织，镇痛消炎，降血脂，增强免疫、抗肿瘤等方面的活性。目前对茵陈蒿汤的化学及药学方面的研究日趋深入,一些新成分及药理作用不断被报道。相信随着检测方法和研究技术的不断改善，茵陈蒿汤研究将会进入一个新的发展阶段，在临床上将会有更广泛的应用。

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