抗高血压药物对血压正常的冠心病患者心血管事件影响评价

　　作者：钱卫民 作者单位：广东省人民医院、广东省心血管病研究所心内科， 广州 510080

　　【关键词】 冠心病; 抗高血压药物; 心血管事件

　　The Review of Antihypertensive Agents on Cardiovascular Events in Patients with Coronary Disease and Normal Blood Pressure //

　　Reviewer：QIAN Wei?min

　　Key words： coronary artery disease; antihypertensive agents; cardiovascular events

　　Reviewer’s address： Department of Cardiology，Guangdong Provincial People’s Hospital，Guangdong Provincial Cardio?vascular Institute，Guangzhou 510080，China

　　1 文献类型

　　治疗。

　　2 证据水平

　　1b。

　　3 文献来源

　　Nissen SE，Tuzcu EM，Libby P et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure： the CAMELOT study： a randomized controlled trial[J]. JAMA， 2004，292(18)：2217-2225.

　　4 背景

　　血管紧张素转换酶抑制剂和钙拮抗剂对血压相对正常或有临界性高血压的冠心病患者有益，但抗高血压药物对血压正常的冠心病患者心血管事件的影响尚未明确。

　　5 目的

　　本研究对血压正常的冠心病患者给予氨氯地平或依那普利与安慰剂，比较氨氯地平或依那普利对冠心病患者心血管事件的影响。

　　6 条件

　　CAMELOT研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，美国、加拿大和欧洲的100个研究中心参加。试验从1999年4月开始入组，2002年4月入组结束。试验随访为期24个月。

　　7 方法

　　采取对患者及所有研究人员均隐藏治疗分配方案的方式，随机编号采用大小为6的区组生成(分层为3组，基线时未接受冠脉介入治疗、接受支架植入或非支架介入治疗)。接受冠脉内超声亚组研究的患者另行随机，分层方法相同。

　　在38个中心进行了血管内超声亚组研究，探查的目标血管长度至少30 mm，必须未接受过血管内成形术，而且管腔内狭窄不能大于50%。

　　8 对象

　　从1999年4月到2004年3月，1 991例经冠状动脉造影证实有冠心病、冠状动脉造影显示血管狭窄 > 20%，且舒张压 < 100 mmHg的患者纳入主要疗效分析。左主干狭窄 > 50%，左心室射血分数 < 40%，或者中至重度的心功能不全者不纳入本试验。

　　9 干预

　　1 991例患者随机分为3组，分别接受氨氯地平10 mg，依那普利20 mg或安慰剂治疗。安慰剂组655例，依那普利组673例，氨氯地平组663例。274例在基线和研究结束时进行冠状动脉血管内超声检查，通过该项检查研究患者动脉粥样硬化的进展情况。

　　10 评价指标

　　主要终点指标是与安慰剂组比较的心血管事件的发生率。心血管事件包括心血管病死亡，非致死性心肌梗死，心脏骤停复苏术，冠状动脉血运重建，因心绞痛入院，因充血性心力衰竭入院、致死性或非致死性脑卒中，短暂脑缺血发作以及新诊断的周围血管疾病。血管内超声的终点指标是动脉粥样硬化斑块体积百分比的变化。

　　11 结果

　　基线时所有患者的平均血压129/78 mmHg，安慰剂组升高血压0.7/0.6 mmHg，氨氯地平组和依那普利组分别降低4.8/2.5 mmHg和4.8/2.4 mmHg。与安慰剂比较，两组P值均 < 0.000 1。安慰剂组153例(21%)患者发生心血管事件，占安慰剂组的21%。氨氯地平组110例发生心血管事件，占16.6%，风险比0.69，95%CI 0.54～0.88，P=0.003。依那普利组136例发生心血管事件，占20.2%。风险比0.85，95%CI 0.67～1.07，P=0.16。依那普利组和氨氯地平组比较主要终点事件无显著性差异，风险比0.81，95%CI 0.63～1.04，P=0.10。冠状动脉内超声亚组分析显示，与安慰剂组比较，氨氯地平组有显著延缓动脉粥样硬化的趋势，P=0.2。在收缩压高于均值的亚组，氨氯地平可以显著延缓动脉粥样硬化的进展P < 0.001。依那普利组有进展趋势，P=0.08，氨氯地平组则没有进展，P=0.31。氨氯地平组血压降低与动脉粥样硬化进展之间的相关性为r=0.19，P=0.07。

　　12 结论

　　对血压正常的冠心病患者，氨氯地平治疗可以减少心血管不良事件的发生。采用依那普利也有类似趋势，但是幅度较小，差异无统计学意义。冠脉内超声所示证据表明，氨氯地平可以延缓动脉粥样硬化的进展。

　　13 注释

　　本试验中氨氯地平组、安慰剂组和依那普利组有高血压病史的患者分别占61.4%、60.3%和59.7%。几乎60%以上的患者都有高血压病史。三组的平均体重88 kg以上。糖尿病的患病率均超过17%。肥胖、高血压和糖尿病为其主要病理生理特征。

　　14 评论

　　本项研究旨在证明血压正常的冠心病患者，氨氯地平和依那普利能否降低心血管事件的发病率。众多的大型临床试验证明，对于血压高于140/90 mmHg的高血压合并冠心病患者，降低血压能够明显地减少心血管事件的发生[1，2]。本项研究也观察到血压控制正常的冠心病患者，随着血压的进一步降低，延缓了动脉粥样硬化的进展，心血管事件的发生率降低。即使血压在正常范围内，血压仍然是发生心血管不良事件的一个持续危险性因素。它从另一个方面说明，血压的持续性稳定起着保护血管内膜、延缓动脉粥样硬化发展的作用。

　　本试验提示，高血压病患者的血压即使降至正常，继续降低血压可以延缓其动脉粥样硬化的进程。氨氯地平10 mg/d和依那普利20 mg/d，产生类似的降压效果，二组病人的血压分别降低5/3 mmHg和5/2 mmHg，它们的量效关系基本相同。但是氨氯地平组心血管事件的相对危险性下降31%，绝对危险性下降6.5。氨氯地平治疗16个病人2年，避免1个心血管事件的发生。依那普利组心血管事件的相对危险性下降15.3%，绝对危险性下降2.9，和安慰剂相比差异不显著。说明除了血压之外，还有其它因素参与抗动脉粥样硬化的过程。

　　斯堪的那维亚辛伐他汀生存研究有4 444名患者纳入试验，随访时间4.9～6.3年，平均5.4年。HOPE试验9 297例患者，平均随访4.5年，雷米普利使心肌梗死的相对危险性下降23%。PREVENT试验36个月，以安慰剂作为对照观察氨氯地平对动脉粥样硬化和临床事件的影响。36个月重复冠脉造影未能发现氨氯地平明显延缓冠状动脉粥样硬化过程，但是体外颈动脉超声却发现氨氯地平有延缓颈动脉粥样硬化的过程[3]。本试验1 991例患者参加，随访时间仅有2年，未重复冠状动脉造影检查，冠脉内超声提示氨氯地平有延缓冠状动脉粥样硬化的作用。本研究观察到氨氯地平减少心脏事件的发生率和其抗动脉粥样硬化有关，若有更大的样本例数和更长的随访时间，则有更强的说服力。

　　传统观点认为血管紧张素转换酶抑制剂的药理作用一样，都能有效地抑制血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ，他们都有相同的治疗适应证、不良反应和禁忌证。没有理由偏爱某一种血管紧张素转换酶抑制剂类的药物。但是HOPE试验和EUROPA试验结果正在改变这种观念[4，5]。不同的血管紧张素转换酶抑制剂有各自独特的药理学特征。90%的血管紧张素转换酶位于组织中，血浆中的血管紧张素转换酶仅是一小部分。血管紧张素转换酶抑制剂抗动脉粥样硬化的特性取决于血管紧张素转换酶抑制剂的亲组织性和亲脂性，它们决定了血管紧张素转换酶抑制剂穿透粥样斑块的能力。因此亲组织性和亲脂性高的血管紧张素转换酶抑制剂有较强的抗动脉粥样硬化的能力。血管紧张素转换酶抑制剂保护血管内膜的能力取决于降压水平和血压的稳定性，持续稳定地降压有助于保护血管内膜。低血压的发病率氨氯地平组为3.3%，安慰剂组3.2%，依那普利组9.5%。依那普利抗动脉粥样硬化不如氨氯地平，血压的波动性可能是其原因之一。长效制剂的半衰期长，控制血压更加平稳，保护血管内膜的作用较好。而且长效制剂服用方便，一日服药一次，病人的依从性较好，对于治疗更加有利。如果选用亲组织性和亲脂性高、半衰期长的雷米普利、奎那普利或者培哚普利，他们预防心血管事件和抗动脉粥样硬化的能力可能优于依那普利。

　　【参考文献】

　　1. Alderman MH. Debate：Does it matter how you lower blood pressure?[J]. Curr Control Trials Cardiovasc Med， 2000，1(2)：69-71.

　　2. Furberg CD.A new era in hypertension research：discussing the findings of ALLHAT [J]. Curr Control Trials Cardiovasc Med，2001，2(6)：249-250.

　　3. Dagenais GR，Yusuf S，Bourassa MG，et al. HOPE Investigators. Effects of ramipril on coronary events in high?鄄risk persons：results of the Heart Outcomes Prevention Evaluation Study [J]. Circulation，2001，104(5)：522-526.

　　4.Pitt B，Byington RP，Furberg CD，et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events [J]. Circulation，2000，102(13)：1503-1510.

　　5.Fox KM. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease： randomised，double?blind，placebo?controlled，multicentre trial (the EUROPA study) [J]. Lancet，2003，362(9386)：782-788.