50例痰热清注射液不良反应及相关因素分析

痰热清注射液是在“双黄连”、“清开灵”两种清热解毒中成药药方基础上优化而制成，是我国采用中药指纹图谱技术检测批准上市的第一个中药制剂［1］，其主要成分为黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘，具有清热、解毒、化痰、抗惊厥等作用［2］。现代药理研究证实，痰热清注射液具有广谱抗菌消炎作用，对呼吸道相关的病原菌及病毒均有抑制作用，广泛应用于上呼吸道感染、支气管炎、肺炎、癌性发热、肝胆疾病、病毒感染及免疫系统疾病等［3］。近年来，随着痰热清注射液临床应用不断深入，其药物不良反应（ADRs）屡有报道。笔者通过对我院收集痰热清注射液ADRs进行统计分析，了解其发生的规律和特点，分析ADRs诱发因素，加强防范，促进临床合理用药。

1资料与方法

1.1一般资料：资料来源于2009年~2012年皖南医学院弋矶山医院药品不良反应监测办公室收集上报的50例痰热清注射液ADRs病例报道。

1.2方法：对患者一般情况、药物使用信息及ADRs基本情况进行分类统计与分析，包括患者性别、年龄、过敏史、疾病诊断，药物用法用量、联合用药，ADRs预后、发生时间、累及器官或组织及主要症状，了解痰热清注射液ADRs发生规律和特点。

2结果

2.1患者一般情况：男37例（74.0%），女13例（26.0%）；年龄分布为8个月~80岁，详见表1。有药物过敏史2例，其中阿奇霉素和头孢菌素类过敏1例、磺胺药过敏1例。否认过敏体质33例，其余不详。涉及疾病包括上呼吸道感染24例，支气管炎及肺炎16例，其他疾病合并感染11例。

2.2药物使用情况：药物使用剂量为4~40 ml，1次/d，以5%葡萄糖注射液100~500 ml、0.9% NaCl注射液100~500 ml和10%葡萄糖注射液150 ml作为稀释溶剂分别为43例（86.0%）、6例（12.0%）、1例（2.0%）；药物的使用均采用静脉滴注方式给药，有10例（20%）患者输液速度超过正常范围（一般认为成人正常输液速度为40~60滴/min，儿童为20~40滴/min［4］）而诱发ADRs，最大滴数达到80滴/min。

34例患者采用联合用药，占总数的68.0%。其中两种药物联合使用20例，占联合用药数的58.8%，三种及以上药物联用为14例，构成比为41.2%，其中1例患者联合用药数达到7种，联合使用的具体药物有阿奇霉素、青霉素钠、美洛西林钠、阿洛西林钠、头孢哌酮钠、头孢哌酮钠舒巴坦钠、头孢哌酮钠他唑巴坦钠、头孢噻肟钠舒巴坦钠、头孢替安、头孢他啶、头孢呋辛钠、头孢曲松钠、头孢唑林钠、头孢米诺钠、阿米卡星、左氧氟沙星、帕珠沙星、诺氟沙星、氨溴索、氨基酸、20%脂肪乳、泮托拉唑、乌司他丁、复方甘草酸苷、硫普罗宁、更昔洛韦、炎琥宁、炎喜平、10%氯化钾、10%氯化钠、20%甘露醇。

2.3ADRs发生情况：一般反应35例（70%），严重ADRs为15例（30%）。46例ADRs经过积极对症处理后1 h内或当日得到缓解；4例在治疗1 d后症状改善，未出现有后遗症或死亡病例；7例患者再次用药后又出现ADRs，其余仅用药1次。ADRs发生时间主要集中在10~30 min，有23例，占总例数46.0%；13例(26.0%)ADRs发生在给药后10 min内，其中最早发生在用药后2 min；14例(28.0%)ADRs发生在用药后30 min，其中最迟发生在连续用药后第9天。

参照《WHO不良反应术语集》对ADRs进行分类，ADRs累及全身多个器官或组织，以皮肤及其附件组织损害为主，有19例，占总数的30.2%，其次为全身性反应（18例，28.6%），主要表现为各种类型药疹、皮肤瘙痒、过敏性休克及药物热等，详见表2。

3讨论

3.1ADRs与患者性别及年龄的关系：ADRs的发生以男性为主，占总数的74.0%，高于国内文献报道［5］。ADRs可发生各年龄段人群，以10岁以下儿童为主，占总数的36%，此类人群免疫功能未发育完善，容易受到外界致病因素的侵袭而诱发感染性疾病，药物使用几率较大；40岁以上中年人ADRs发生例数也较多，此年龄段人群通常是社会及家庭的主力，承受着各方面的压力，身体状况往往处于亚健康状态，容易罹患各类疾病，随着年龄的增长，机体各项功能不断衰退，ADRs发生比例也不断增大。

3.2ADRs与给药方法的关系：50例患者均采用静脉滴注方式给药，有43例（86.0%）选用5%葡萄糖注射液为稀释溶剂，另有7例采用10%葡萄糖注射液和0.9% NaCl注射液，有文献报道［3］痰热清注射液与5%葡萄糖氯化钠注射液和0.9%氯化钠注射液配伍可使不溶性微粒超标，而与5%葡萄糖注射液配伍使用，不溶性微粒符合规定。另有文献［6］证实痰热清注射液与10%葡萄糖注射液配伍可产生浑浊，究其原因可能与痰热清注射液成分中的熊胆粉有关，熊胆粉为含有熊胆总酸的碱金属盐，可与酸性物质中和而产生沉淀。

本次调查中有20%患者是由于输液速度过快导致ADRs的发生，经过减慢滴速后得到缓解。曲淑君等［7］认为，痰热清注射液输液速度过快，可导致局部药物浓度过高，刺激血管局部内膜或损伤血管内皮细胞而引起静脉炎及变态反应。

在调查的50例患者中，联合用药例数达到总数的68.0%，联合用药可使药物之间产生药代动力学及药效学相互作用而诱发ADRs。痰热清注射液是由5味中药制成的复方制剂，其成分复杂，容易与其他药物发生配伍变化。曾焕文等［8］将痰热清注射液与临床113种药物进行配伍，结果显示痰热清与左氧氟沙星、环丙沙星、加替沙星、帕珠沙星、奥硝唑、氟康唑、更昔洛韦、庆大霉素、头孢替安、阿奇霉素等多种药物配伍可产生浑浊或沉淀。因此，建议临床尽量采用单一给药，如必须联合用药，应在更换液体时注意输液皮条的冲洗，不要将其他药物与痰热清注射液放置同一输液容器中。

3.3ADRs的发生及原因分析：痰热清注射液ADRs主要发生在用药后10~30 min，提醒临床应将患者用药后的30 min内作为重点监测时间段，密切关注患者的用药反应；但也有的ADRs的发生可能存在延迟性，如1例患者在连续用药后第9天才表现出ADRs。因此，对于首次用药未出现ADRs的患者在后续的用药过程也不能忽视。

70%ADRs反应比较轻微，采取停药或对症处理后均达到缓解，主要表现为各种类型药疹及药物热等变态反应、恶心呕吐等消化道症状以及呼吸系统症状，严重者可导致过敏性休克，极个别患者可出现心律失常、房颤、无尿、视物模糊等罕见症状。

ADRs发生的可能原因一方面与患者个体差异及生理病理因素有关，过敏体质及特殊人群的患者更容易出现ADRs，应加强重点监测。另一方面与药物因素有关，中药的组分复杂，有效成分、无效成分与毒性成分混杂在一起，加之中药的质量控制标准低、提取纯化工艺简单使得最终制剂的化学成分不明确，这往往是导致中药注射液不良反应的根源［9］。痰热清注射液中熊胆粉和山羊角含有大量的动植物蛋白，这些生物大分子可作为抗原或半抗原进入机体诱发变态反应；痰热清注射液在不同的输液环境中溶解度发生改变而产生不溶性微粒，不溶性微粒及溶液中的鞣质成分进入体内可造成局部血管栓塞、供血障碍、组织缺氧坏死，以及过敏、热原反应［10］；痰热清注射液成分中黄芩、金银花、连翘均可作为致敏物质，尤其是金银花含有绿原酸和异绿原酸，绿原酸与血清蛋白的结合物具有高度致敏性，可引起变态反应［11］；此外，注射液中pH值、渗透压、微粒、内毒素及赋形剂也是ADRs发生的诱因之一。

另外，中药是在中医辨证施治理论指导下使用，针对不同病症采取不同的治疗措施。痰热清注射剂对痰热阻肺证及风热感冒有效，对于寒痰阻肺和风寒感冒无作用，临床在使用前可能不会结合患者寒热症状辨证用药，结果不仅使治疗无效，且会导致不良反应的发生。

建议临床在使用痰热清注射液时，应掌握其适应证、禁忌证及药物用法用量，遵循中医“辨证施治”“同病异治”“异病同治”的治疗原则，按照药品说明书及《中药注射剂临床使用原则》，详细询问患者过敏史，选用正确的溶媒，注意药物相互作用，使用前注意药液性状有无改变，严格执行无菌操作进行药液的配制，控制输液速度，在用药过程中加强巡视，密切观察患者的用药反应，一旦出现任何不适立即采取对症处理措施，降低患者的用药风险，保障患者安全用药。

4参考文献

［1］李富善，黄晓玲.痰热清作用机理和临床应用［J］.青海医药杂志，2011，41（5）：78.

［2］肖小兵.痰热清联合头孢美唑治疗小儿肺炎的临床评价［J］.吉林医学，2013，34（15）：2888.

［3］李红英，刘小阳，杜万红.痰热清注射液临床应用概况［J］.中国医药导报，2011，17（6）：122.

［4］胡富泽.113例痰热清不良反应文献分析［J］.中国临床药学杂志，2009，18（3）：179.

［5］彭婕.痰热清注射液致42例不良反应分析［J］.药学服务与研究，2011，11（4）：317.

［6］伍冬梅，罗柳荣.痰热清注射液与10%葡萄糖注射液的配伍禁忌［J］.临床合理用药，2010，3（12）：15.

［7］曲淑君，梁为民.痰热清注射液不良反应文献分析［J］.中国药业，2011，20（24）：61.

［8］曾焕文，陈大奎，陈静.痰热清注射液与临床113种药物的配伍实验［J］.中国医药导报，2011，8（12）：189.

［9］苗苗，刘俊.中药注射剂不良反应调查分析［J］.安徽医药，2012，16（10）：1550.

［10］韦炳华，陈清.痰热清注射液的不良反应分析［J］.中国医药导报，2011，8（1）：134.

［11］朱丽萍，蔡庆顺.33例痰热清注射液不良反应文献分析［J］.中成药，2010，32（4）：654.