β受体阻滞剂在老年心血管疾病的临床应用
发表时间：2011-06-23 浏览次数：302次
作者：吴军 刘 泽 作者单位：(广州军区广州总医院干部病房五科，广东 广州 510010)
【关键词】 β受体阻滞剂;老年;心血管疾病
β受体阻滞剂对交感神经亢进者是理想的降血压药物。但随着2005年ESC(欧洲心脏学会)年会上ASCOT实验结果的正式公布以及一些关于β受体阻滞剂缺少降血压外靶器官保护作用的实验结果公布后，人们对过去β受体阻滞剂作为一线降血压药物的观点有了动摇。实际上β受体阻滞剂在老年心血管疾病的治疗中具有重要地位。
1 β受体阻滞剂概况
目前研究较透彻的心肌组织中的β受体有2种，即β1、β2受体。目前临床应用的β受体阻滞剂有3大类：Ⅰ类：非选择性阻滞β1、β2受体，如普萘洛尔(心得安)、索他洛尔(施太可)等;Ⅱ类：选择性阻滞β1受体，如美托洛尔(倍他乐克)、阿替洛尔(氨酰心安)、比索洛尔(康可)等;Ⅲ类：选择性阻滞α1、β受体，如卡维地洛(达利全)、阿罗洛尔(阿尔马尔)、拉贝洛尔(柳胺苄心定)等，临床上使用β受体阻滞剂时需掌握其对β1、β2受体的选择性抑制作用、可溶性、达峰时间以及半衰期等情况。
与其他降血压药相比，不同的β受体阻滞剂有很大的异质性。如作用受体选择性的差异：β1选择性越高，对支气管和血管上的β2受体影响越小，对糖代谢及脂代谢的影响也越小;脂溶性与水溶性的差异：脂溶性的β受体阻滞剂能透过血脑屏障，口服吸收完全，半衰期较短，治疗时有一定优势。此外，不同的β受体阻滞剂的血流动力学也有明显差异：阿替洛尔主要通过降低心排出量发挥降血压作用，同时却增加外周阻力，而卡维地洛的降血压作用是通过扩张循环小动脉血管、降低外周血管阻力而实现的，对心排出量及肾血流量影响很小。目前阿替洛尔是公认的临床表现最差的β受体阻滞剂。而许多临床研究均表明卡维地洛具有类似钙拮抗剂的作用〔1〕，具有减少心肌细胞凋亡、减轻心肌细胞表面脂质过氧化、抑制中性粒细胞释放氧自由基、保护天然抗氧化系统(如维生素E与谷光甘肽)、清理过氧化基团等作用，可以改善心脏功能，减轻和逆转心脏重构，降低周围血管阻力〔2～5〕。
2 β受体阻滞剂在老年高血压治疗中存在的问题
β受体阻滞剂在老年高血压治疗中存在以下问题〔6～8〕：①老年人已有心博出量少、心率慢、周围血管阻力高的血流动力学特点，而β受体阻滞剂可进一步减少心博出量、减慢心率、增加周围血管阻力;②老年人收缩期高血压相对突出，而β受体阻滞剂对老年人收缩压的影响小;③β受体阻滞剂对左心室肥厚(LVH)的防治作用不如钙离子拮抗剂及血管紧张素转换酶抑制剂;④β受体阻滞剂可进一步减少肾血流量，对高血压引起的肾血流减少、肾小球滤过滤下降、蛋白尿增加无治疗作用;⑤β受体阻滞剂对高血压引起的周围血管僵硬度增加、血管增厚无影响;⑥老年人高血压时胰岛素抵抗增加、葡萄糖耐量下降、脂质异常较常见，而β受体阻滞剂可增加糖尿病风险、增加甘油三酯及降低高密度脂蛋白;⑦β受体阻滞剂进一步降低老年人本身存在的运动耐量减低情况;⑧老年人多为低肾素/低交感活性。
3 β受体阻滞剂在老年心血管疾病的重要地位
虽然β受体阻滞剂在老年高血压治疗中存在以上问题，但众多权威性临床研究均证实在以下老年性心血管疾病的治疗中具有不可替代的作用。
3.1 在急性心肌梗死(AMI)及心肌梗死(MI)后二级预防中的应用 β受体阻滞剂适用于所有无禁忌证的AMI患者以及MI后康复且无禁忌证的患者(Ⅰ类证据，证据水平A级)〔9，10〕。β受体阻滞剂可缓解AMI后疼痛，控制心律失常，防止心室重塑及心脏破裂，缩小梗死面积，降低MI的猝死、再发率〔11〕。其机制是①通过抑制心肌收缩力、降低心脏指数、心率和动脉压而显著减少心肌耗氧量，延长冠状动脉舒张期的灌注时间，降低血小板聚集，促进侧支循环，有效改善梗死心肌氧供需平衡，明显减轻MI患者的胸痛;②对抗儿茶酚胺(CA)引起的脂肪分解，降低血中游离脂肪酸水平，从而减低心肌负荷;③三代β受体阻滞剂卡维地洛具有较强的抗氧化作用，可直接清除氧自由基，抑制细胞脂质过氧化，保护完整的细胞免受自由基诱导的细胞死亡〔2～5〕。导致AMI早期死亡最主要的原因之一是室颤等恶性心律失常，也最常发生于起病的最初数小时之内，所以AMI时要求在最短的时间达到最完全的β受体阻断作用〔12〕，越早越好，但晚些用仍有好处，有助于防止梗死延展。
3.2 在心力衰竭(HF)中的应用 各种慢性心力衰竭(CHF)治疗指南陆续将β受体阻滞剂列为心功能稳定时CHF治疗的一线用药。美国心脏病学会/美国心脏病协会(ACC/AHA)认为，所有无症状的左心室功能减退或稳定的CHF患者，除非有禁忌证，都应该接受β受体阻滞剂治疗。我国慢性收缩性HF治疗建议指出，所有慢性收缩性HF NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ级患者，左室射血分数(LVEF)<40%，病情稳定者，均必须尽早使用β受体阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受〔13〕;另对舒张性HF也特别有用。
因为处于代偿状态的症状稳定的HF患者有20%～25%可能在6～9个月内发生心功能恶化，10%～12%的患者在1年内死亡，其中50%～65%的患者以猝死的方式死亡，β受体阻滞剂治疗初期虽不能在很大程度上改善患者的临床症状，但可以阻滞HF进展，降低病死率，因而应早期应用〔14～16〕。应用时需注意以下2种情况：①HF症状严重、有明显体液储留、血容量超负荷的患者，在应用β受体阻滞剂后可能会导致体液的进一步储留和HF恶化;②需用或近期(5 d内)用过静脉内扩血管药物或正性肌力药物的患者，不宜应用β受体阻滞剂，因应用正性肌力药物的患者，需要交感神经系统的激活来维持稳定的血流动力学状态。有以上2种情况的患者，应更合理地进行其他抗HF治疗，待血流动力学稳定后，再评价是否适合应用β受体阻滞剂。
β受体阻滞剂治疗HF的可能机制是①上调心肌细胞膜β受体，增强心肌对CA的反应性，增加心肌收缩力;②减轻CA对心肌的毒性作用，改善细胞内钙超负荷状态，预防CA代谢产物所形成的自由基对心脏的毒性作用;③治疗HF时交感神经兴奋导致的心律失常;④降低肾素水平;⑤改善心肌的舒张功能、充盈及心肌顺应性;⑥抗氧化作用;⑦降低心脏的QT离散度，防止心律失常等。在使用β受体阻滞剂治疗CHF时需维持原有HF治疗，如利尿剂、ACEI、强心、扩冠等药物;需从小剂量开始，逐渐增加，直至最大耐受量。
3.3 在心绞痛中的应用 用于急性心肌缺血包括稳定型劳累性心绞痛及不稳定型心绞痛(不包括变异型心绞痛)，可改善症状及降低早期严重并发症〔17〕。稳定型劳累性心绞痛的冠脉病理基础是稳定的冠脉粥样硬化斑块病灶，当冠脉狭窄≥直径50%时，在休息状态可无症状，在体力活动或其他心肌耗氧量增加的情况下，病变冠脉供血不足，发生心肌缺血。使用β受体阻滞剂可降低心肌耗氧量，增加缺血区供血耗氧量，改善心肌代谢，抑制血小板聚集等。在不稳定型心绞痛的治疗中，联合β受体阻滞剂与硝酸酯类药物可增加疗效、减少副作用、以及减少AMI和猝死的发生。但变异型心绞痛的发生机制有冠脉痉挛的参与，β受体阻滞剂作用后使α受体兴奋性升高，导致冠脉痉挛加重，从而加重变异型心绞痛，故β受体阻滞剂一般不用于变异型心绞痛的治疗。
3.4 在心律失常中的应用 所有的快速性心律失常，尤其是自律性及触发性快速性心律失常都伴有不同程度的交感神经兴奋性增强，因此，除非患者存在应用的禁忌证，否则β受体阻滞剂是所有快速性心律失常的首选用药。①各种窦性心动过速;②围手术期心律失常：围手术期心律失常的发生与术前患者的恐惧、术中的疼痛及创伤有关，因而都伴有明显的交感神经兴奋，这种心律失常应首选β受体阻滞剂治疗;③房颤伴快速心室率：当房颤患者无明显心功能不全时，β受体阻滞剂的疗效优于西地兰;④室性风暴〔18，19〕：24 h内患者自发2次以上的室颤或快速室速需要电转复紧急处理的征候群称室性风暴，多数发生在伴有严重心脏疾病的患者，可以是单形性也可以是多形性室速，对于多形性室速的交感风暴，β受体阻滞剂是单独使用的、最有效的药物(建议静脉给药)〔20〕;⑤高交感性心血管疾病伴发的快速性心律失常，包括HF、急性心肌缺血、高血压、夹层动脉瘤、嗜铬细胞瘤、甲亢等患者常合并快速性心律失常，应首选β受体阻滞剂;⑥遗传性心律失常：长QT综合征及高儿茶酚胺敏感性室速，发生后可能进一步发展为快速室速、室颤及猝死，应首选β受体阻滞剂给予治疗。
3.5 在原发性心肌病的应用 β受体阻滞剂可以使扩张性心肌病伴有心动过速及HF患者的症状得到改善，使左室舒张末期内径明显缩小;肥厚性心肌病患者伴有左室流出道梗阻、左房增大、室速及室颤等高危因素的患者，需要最大耐受量的β受体阻滞剂治疗。
4 不良反应与禁忌证
4.1 不良反应 老年人应用β受体阻滞剂的不良反应较一般成人多、程度重。β受体阻滞剂的不良反应可分为心血管性和非心血管性。心血管性不良反应有HF、明显的窦性心动过缓、低血压、休克、房室传导阻滞、雷诺病、间歇性跛行、冻疮、肢体坏疽等，老年人尤以明显的窦性心动过缓和末梢循环障碍多见;非心血管性不良反应有疲乏、抑郁、嗜睡、幻觉、眩晕、噩梦、失眠、支气管痉挛、胃肠道不适、胰岛素性低血糖及肾病患者肾功能恶化等。水溶性β受体阻滞剂不引起中枢神经系统不良反应。
4.2 突然停药反应 长期使用β受体阻滞剂，突然停止或减量过快，可以发生交感神经亢进的停药反应，主要表现有出汗、头痛、心悸、心绞痛、快速性心律失常、AMI、脑血栓形成等。其机制如下：①长期应用β受体阻滞剂，使β受体上调或其敏感性增高;②骤然停药，使心肌耗氧量增加;③血小板的聚集性突然增高;④肾素血管紧张素系统活性增高等。故停药过程中需要逐渐减量，避免剧烈运动或情绪激动。
4.3 禁忌证 β受体阻滞剂的禁忌证：哮喘伴有支气管痉挛的慢性阻塞性肺病、Ⅱ°或Ⅲ°AVCB、纽约心脏病协会分级为Ⅳ级的失代偿性HF需使用正性肌力药物的患者、严重低血压(收缩压<85 mmHg)、严重窦性心动过缓(<45～50次/min)或病窦综合征、药物过敏者。
随着年龄的老化，一方面心血管发病率增高，另一方面β肾上腺素能受体功能相应降低，故一般认为，在无并发症的老年高血压治疗中，特别是伴有代谢综合征倾向或血脂异常的患者，β受体阻滞剂不作首选。但对高血压合并MI、CHF以及交感活性增高的老年患者，β受体阻滞剂为强适应证。有证据用于上述疾病的β受体阻滞剂有选择性β1受体阻滞剂如美托洛尔、比索洛尔，以及兼有β1、β2和α1受体阻滞作用的制剂如卡维地洛。使用时需注意掌握药物剂量个体化的原则，最大限度的避免不良反应，绝对避免突然停药以及在有禁忌证的患者身上使用。
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