口服肠溶阿司匹林对上消化道出血的影响分析

　　作者：王建军,陈慧,吴小颖　　作者单位：福建医科大学省立临床医学院研究生 ; 福建省立医院心内科

　　【摘要】 目的 探讨长期口服小剂量肠溶阿司匹林对老年患者上消化道出血发生率的影响及对策。 方法 通过查阅住院病历、电话及门诊随访的方法，分别按以下目的收集福建省立医院2007年所有50岁以上，病历资料完整的住院病例：① 调查我院2007年因上消化道出血住院，或住院期间发生上消化道出血的住院病人，统计发生上消化道出血的病因分类，了解排除其他明确病因，发生上消化道出血前有肠溶阿司匹林服药史的患者数量所占比例;② 了解我院因心脑血管疾病住院治疗，需长期口服肠溶阿司匹林的患者中，口服肠溶阿司匹林后上消化道出血的发生率与每日服药剂量、持续时间及患者年龄的关系，并探讨减少出血发生率的方法：③了解服用肠溶阿司匹林的同时，服用胃黏膜保护剂及抑酸药物对降低上消化道出血的作用。 结果 ① 在发生上消化道出血住院的492例病人中，病因分类依次是：消化道溃疡、肿瘤、肝硬化，分别占总人数的25.0%、21.3%和18.7%，口服阿司匹林的病人占17.5 %，居第四位;②对427例因心脑血管疾病长期口服肠溶阿司匹林的患者调查发现，随着年龄的增长、口服肠溶阿司匹林剂量的增加和持续时间的延长，发生上消化道出血的机会增加;③ 服用肠溶阿司匹林时，同时预防性口服抑酸、保护胃黏膜药物，对于防止上消化道出血有效，同时用抑酸药及胃黏膜保护剂较单用胃黏膜保护剂好。结论 ①肠溶阿司匹林致上消化道出血的副作用不能忽视;② 长期服用肠溶阿司匹林的老年人是上消化道出血的高发人群，总体上看来，服药时间长>6月,年龄>70岁的老年人,是发生消化道出血的主要人群;③.在口服肠溶阿司匹林时，尤其是剂量较大时，及时加用保护胃黏膜及抑酸药物，可有效减少上消化道出血的发生。

　　【关键词】 肠溶阿司匹林;上消化道出血;溃疡;胃黏膜保护剂;抑酸药

　　作为传统的抗血小板药物，阿司匹林已广泛应用于心脑血管疾病的防治近20年。1994年的Antiplatelet Trialists Collaborationi (血小板试验联合报告)认为，阿司匹林应用于心脑血管疾病可以降低如死亡、心肌梗死、卒中等心脑血管事件，并减少静脉血栓的发生率。近年来美国心脏病学院和美国心脏协会(ACC/AHA)修订的急性心肌梗死(AMI)诊断和治疗指南、不稳定心性绞痛(UA)诊断和治疗指南、经皮冠脉介入治疗(PCI)指南中都把阿司匹林作为常规治疗药物。但在临床工作中，阿司匹林致上消化道出血的副作用，却是经常要面对的问题。阿司匹林肠溶剂型的出现，缓解了这方面的矛盾，但肠溶剂型到底在多大程度上减少了上消化道出血的发生，却值得探讨。为此，本研究对福建省立医院2007年所有因上消化道出血住院、或住院期间发生上消化道出血的病人进行调查，了解发生上消化道出血的病因分类及其中口服肠溶阿司匹林的患者所占比例;同时对2007年我院因心血管疾病口服肠溶阿司匹林的427例住院病人进行调查，探讨患者年龄、口服肠溶阿司匹林剂量、持续时间对消化道出血发生率的影响，以及抑酸药物、胃粘膜保护药物对减少上消化道出血发生率的作用，现报告如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料 通过查阅住院病历、电话询问、门诊随访等方式，排除严重的肝、肾疾病、需长期服用非甾体类抗炎药者、需使用其他抗血小板、抗凝药物及溶栓药物患者及妊娠和恶性肿瘤、确诊或可疑的血液系统疾病如血小板缺乏症患者，分别按以下目的，收集福建省立医院2007年所有50岁以上，住院资料完整的病例。

　　1.2 调查 我院2007年发生上消化道出血的病因分类，了解排除其他明确病因，发生上消化道出血前曾口服肠溶阿司匹林的患者所占比例：收集我院2007年因上消化道出血入院，或住院期间发生上消化道出血的病人共492例，男297例，女195例，平均年龄70.67±20.08岁(50～92岁)，按出血前病因及口服肠溶阿司匹林情况进行分类。

　　1.3 探讨 上消化道出血发生率与年龄、服药持续时间、服药剂量的关系并探讨口服胃黏膜保护药物、抑酸药物对预防上消化道出血的作用。收集需长期口服肠溶阿司匹林的心血管病人住院病人资料共427例，其中男218例，女209例，平均年龄(70.2±19.6)岁(50～94岁)，排除口服华法林、应用低分子肝素等其他可能出现出血不良反应的病例及已有消化系统溃疡等疾病的病例，按是否发生上消化道出血，口服阿司匹林剂量及持续时间、患者年龄，是否口服胃粘膜保护药物及抗酸药物等项目进行统计，并列表行统计学分析。因口服大剂量肠溶阿司匹林(300mg/d)多见于冠脉支架术后及急性冠脉综合症1月内口服，故对服药剂量与消化道出血发生率关系的统计，选择在口服肠溶阿司匹林1月内进行比较;对年龄、口服肠溶阿司匹林持续时间与上消化道出血发生率关系的调查，包括口服小剂量(75～100mg/d)肠溶阿司匹林的患者。了解口服小剂量(75～100mg)组及大剂量(300mg)阿司匹林后发生上消化道出血的患者胃镜检查特点。[1-5]

　　2 结果

　　2.1 上消化道出血原因及比例 对我院2007年因上消化道出血，或住院期间发生消化道出血的住院病人的出血病因统计发现，原发性胃及十二指肠溃疡出血占第一位，达到25.0%，其次是消化道肿瘤及肝硬化，分别占到21.3%及18.7%;排除其他出血原因，仅出血前有肠溶阿司匹林服药史的患者占到17.5%，居第四位，见表1。

　　2.2 年龄对患者上消化道出血发生率的影响 口服肠溶阿司匹林的患者中，按年龄分层：50～60岁患者上消化道出血发生率为11.5%，60～70岁为20.7%，70岁以上为29.1%;行*列表x2检验及各组间样本率间多重x2检验，各组之间差异均有统计学显著意义见表2 。可见随年龄增长，上消化道出血率显著升高。

　　2.3 口服肠溶阿司匹林持续时间对患者消化道出血发生率的影响 对长期口服肠溶阿司匹林的患者按持续时间分层，3月以内发生出血发生率为13.4%，3～6月为20.5%，6月以上为28.9 %;行*列表x2检验及各组间样本率间多重x2检验，各组之间差异均有统计学显著意义见表3 。可见随服药持续时间的延长，上消化道出血率显著升高。

　　表1 消化道出血原因统计(略)

　　注： 肠道疾病指肠套叠、肠穿孔、克隆氏病、菌痢等肠道疾病

　　表2 消化道出血发生率与年龄的关系 (略)

　　两比较：**P<0.01;*P<0.05

　　表3 消化道出血发生率与服药持续时间的关系(略)

　　x2=9.9705，P<0.01 (两组比较：**P<0.01;*P<0.05)

　　2.4 口服肠溶阿司匹林剂量对患者(口服肠溶阿司匹林1月内)上消化道出血发生率的影响 口服75～100mg/d组上消化道出血的发生率为13.7% ，300mg/d 组上消化道出血发生率为5.5%。行*列表x2检验(P<0.05)，差异有统计学意义见表4。

　　表4 服药剂量与消化道出血发生率的关系(略)

　　x2=4.15，P<0.05

　　2.5 消化道出血胃镜检查病理分型 见表5发生上消化道出血的86人中，共有43人进行了胃镜检查。统计分析结果示，诊断为“糜烂性胃炎”者32人(75～100mg组20人，300mg组12人)，占74.4%，其次分别为“胃窦炎”(13.9%)、“胃体胃炎”(7.0%)及其他(2 %)。

　　表5 消化道出血胃镜检查病理分型(略)

　　2.6 单用胃粘膜保护剂与合用抑酸药物对减少上消化道出血的作用对比 调查发现，我院长期口服肠溶阿司匹林的427名患者中，大部分(397人)均同时长期口服胃粘膜保护剂(93.0 %)，但其中又服用抑酸药物的患者(170人)相对较少(39.8 %)。统计研究发现，合用抑酸药物较单纯使用胃粘膜保护剂对降低上消化道出血作用明显，两者相比有统计学意义(P<0.01)，见表6。

　　表6 服用抑酸药物对降低上消化道出血的作用(略)

　　x2=9.11，P<0.01

　　3 讨论

　　阿司匹林主要是通过对环氧化酶(COX)的抑制作用而起到抑制血栓形成，从而达到预防心脑血管梗塞的作用。但此机理同时导致消化道黏膜下血小板聚集能力的降低，增加了出血的可能性;同时，阿司匹林减少了内源性前列腺素的合成，削弱胃肠黏膜的防御机能，增加了胃肠黏膜损害的可能性;再者，白三烯(LTB)生成增多等因素也参与对胃肠黏膜的损害。据报道，阿司匹林改进为肠溶剂型后，所致胃肠道副作用发生率降低约60%，但从普通的阿司匹林到肠溶阿司匹林，剂型的改变仅避免了阿司匹林对黏膜的直接刺激作用，而药物经体循环及肠肝循环到达胃肠道黏膜的作用仍然存在，因此，长期口服小剂量肠溶阿司匹林对消化道出血的影响是客观存在的。[6-7]

　　胃肠道症状是阿司匹林最常见的不良反应，消化道出血的最初表现以上腹不适，恶心，食欲不振为主，随后出现黑便，甚至呕血。出现出血症状后均予以抑酸、保护胃黏膜治疗，部分出血量大患者给予补充血容量等治疗后症状消失，病情好转。

　　统计我院2007年因上消化道出血，或住院期间发生消化道出血的住院病人中，排除其他出血原因，仅出血前有肠溶阿司匹林服药史的患者，所占比例为18.4%，仅次于消化道溃疡(25.0%)、肿瘤(21.3%)和肝硬化(18.7%)，位列第4位。统计说明，虽然对于心脑血管疾病病人，服用小剂量肠溶阿司匹林可使老年人心脑血管意外的发生率下降的事实已得到公认，但发生上消化道出血的危险性仍然不能忽视。

　　对我院2007年口服肠溶阿司匹林的住院病人进行统计发现，随着年龄的增长，出血的发生率从11.5 %(50～60岁)增加到 29.1 %(70岁以上);而且随着口服药物持续时间的增加，出血的发生率，从13.4 %(3月以内)增加到28.9 %(6月以上)。总体上看来，服药时间长>6月,年龄>70岁的老年人,是发生消化道出血的主要人群。[8-9]

　　值得注意的是，在本次研究中，发现口服大剂量肠溶阿司匹林(300mg/d)的患者发生消化道出血的比率(5.5%)，较小剂量(75～100 mg/d)口服者低(13.7%)。调查发现，大剂量口服肠溶阿司匹林的患者，多为急性冠脉综合征及经皮冠脉支架置入术后的患者，大多数住院时间较长(>1月)，住院期间，均给予了正规的抑酸药物(使用率100%)、保护胃黏膜药物(使用率100%)的治疗;而小剂量口服肠溶阿司匹林患者，多数仅口服保护胃黏膜药物(使用率95.1%)，而很少使用抑酸药物(使用率17.1%)，多数住院时间短(<1月)，且部分病人服药依从性差，对胃黏膜保护药物的服用未有足够的重视，出院后自行停用此类药物而增加出血机会。事实说明，在服用肠溶阿司匹林的同时，及时服用保护胃黏膜的药物及抑酸药物，对于预防消化道出血是有效的。

　　统计长期口服小剂量肠溶阿司匹林后发生消化道出血的患者的病理诊断后发现，糜烂性胃炎占74.4 %，其次是胃窦炎(13.9 %)及胃体胃炎(7.0 %)等。胃镜下特点是再发性或持续性胃多发性点片状糜烂，多呈散在分布，数目多少不一;病变黏膜质脆，触及易出血，糜烂灶多发处附近黏膜水肿(见图)。

　　总之，随着社会老龄化速度的加快和心脑血管疾病发病率的升高，长期口服小剂量阿司匹林在防治心脑血管方面的作用日益受到人们的重视;同时由于其价格相对便宜，服用方便，效果明确，越来越多的人正在接受阿司匹林，而从长期口服小剂量阿司匹林中受益。近年来，阿司匹林的剂型也从普通型向肠溶型改进， 以期进一步降低其致上消化道出血的副作用。但是，统计研究和药理理论都表明，肠溶阿司匹林致上消化道出血的副作用是不可避免的，随着年龄的增加，服药时间的延长，出血的几率也在增加。为了达到既预防心脑血管并发症，又尽可能减少上消化道出血的发生的目的，正确、规范地应用肠溶阿司匹林的同时，应及时服用保护胃粘膜药物、尤其是抑酸药物。[10-11]

　　【参考文献】

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