氟伐他汀对心衰患者基质金属蛋白酶的影响

　　作者：赵楚敏,郭永辉,张晓民,宋巧凤,闫世林　　作者单位：唐山市人民医院，河北 唐山

　　【关键词】 充血性心力衰竭,氟伐他汀,基质金属蛋白酶1;基质金属蛋白酶9

　　在充血性心力衰竭(CHF)的进展过程中,左心室重塑、扩张,泵功能失调是影响患者病情及预后的主要因素。研究表明,心肌中的基质金属蛋白酶(MMPs)可特异地降解细胞外基质,影响心室重塑〔1〕。MMP1、MMP9是MMPs家族的重要成员,在心室重构中起着重要的作用.近年来基础及动物实验证实,他汀类药物可抑制动脉粥样硬化斑块MMPs表达,起到稳定斑块的作用〔2〕,然而尚无将他汀类药物特定用于CHF患者的前瞻性研究〔3〕。本研究观察氟伐他汀对CHF患者血清MMP1、MMP9的影响,探讨他汀类调脂药物对左室重构及心功能的影响及其可能机制。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象 入选CHF患者共80例,均为2005年4月至2006年10月我院心内科收治的住院患者,其中男47例,女33例,年龄39～78(平均54.3±18.5)岁。根据病例数多少依次为冠心病39例,扩张型心肌病20例,高血压19例,风湿性心脏病2例。按纽约心脏病学会(NYHA)的心功能分级标准,本组病例均属Ⅱ～Ⅳ级。左室射血分数(LVEF)≤45%。选择正常健康志愿者60例作为对照组，其中男32例，女28例，年龄40～75(平均38±17.5)岁。80例CHF患者被随机分为氟伐他汀治疗组40例和常规治疗组40例,排除标准:入院前1个月出现过心肌梗死;不稳定型心绞痛;严重慢性阻塞性呼吸道疾病;肝脏疾病(肝酶2倍以上)。各组研究对象年龄、性别比等基本资料比较差异无显著性，具有可比性。

　　1.2 方法 氟伐他汀治疗组和常规治疗组患者均给予ACEI、利尿剂、地高辛和β受体阻滞剂(两组剂量基本相同)。氟伐他汀治疗组加用氟伐他汀,剂量为40 mg,每晚1次,共服20 w。正常对照组健康志愿者门诊随机采血,CHF组患者于入院第一天采血，两组均采集空腹静脉血3 ml,离心取得血清,置-70℃冰箱保存待测。氟伐他汀治疗组患者除强心、利尿、扩血管等常规治疗外,采血后立即服用氟伐他汀40 mg/d。所有CHF患者治疗20 w后再次采集空腹静脉血3ml离心取得血清,置-70℃冰箱保存待测。

　　1.3 生化指标测定 血清MMP1、MMP9浓度水平测定采用定量夹心酶免疫分析技术。试剂盒购自晶美生物工程有限公司,美国OrionoDiagostica公司生产。

　　1.4 统计方法 应用SPSS10.0软件进行数据处理,数据用x±s表示，组间及组内比较时先进行方差齐性检验，方差齐时采用t检验，方差不齐时用t′检验。

　　2 结 果

　　2.1 CHF组治疗前和正常对照组血清MMP1、MMP9水平比较 治疗前CHF患者血清MMP1、MMP9水平较正常对照组有明显增高(P<0.01)，心功能Ⅳ级者血清MMP1、MMP9水平较Ⅱ级、Ⅲ级患者增高明显(P<0.01)。见表1。表1 NYHA分级与血清MMP1、MMP9相关性正常对照组比较：1)P<0.01;与心功能Ⅱ、Ⅲ级组比较：2)P<0.01

　　2.2 氟伐他汀治疗组、常规治疗组治疗前后LVEF、心胸比比较 氟伐他汀治疗组、常规治疗组治疗前LVEF、心胸比无显著差异(P>0.05)，氟伐他汀治疗组治疗前后LVEF、心胸比差异显著(P<0.05)，氟伐他汀治疗组与常规治疗组治疗后LVEF、心胸比有统计学差异(P<0.05)。见表2。

　　2.3 氟伐他汀治疗组、常规治疗组血清MMP1、MMP9水平比较 氟伐他汀治疗组、常规治疗组治疗前血清MMP1、MMP9水平无显著差异(P>0.05),但与正常对照组相比均明显升高(P<0.01);治疗后两组血清MMP1、MMP9水平与治疗前比较均显著下降(P<0.01)，且氟伐他汀治疗组比常规治疗组下降更明显(P<0.05)。见表3。表2 氟伐他汀治疗组、常规治疗组治疗前后LVEF、心胸比比较与治疗前比较:1)P<0.05;与常规治疗组治疗后比较:2)P<0.05表3 氟伐他汀治疗组、常规治疗组及正常对照组血清MMP1、MMP9水平比较与正常对照组比较:1)P<0.01;与治疗前比较:2)P<0.01;与常规治疗组治疗后比较:3)P<0.05

　　3 讨 论

　　CHF呈进行性发展,且伴随着心室重塑。心室重塑主要表现为左心室结构的改变及伴随着心肌细胞和细胞外基质、胶原网组成的变化。

　　目前认为MMPs是细胞外基质转化所需的主要物质,它可以高效降解心肌细胞基底膜的主要成分Ⅳ型胶原,并参与了心肌纤维化和心室重塑的过程。CHF时，心脏ECM合成及降解失平衡,ECM降解增加,导致心室扩大,心功能下降。心肌组织MMPs表达增加和活化与CHF患者心室重构密切相关〔4〕胶原酶(Collagenses) MMP1是从胶原的N末端3/4处的特异性位点上(甘氨酸与亮氨酸之间)进行裂解,将胶原分解为3/4、1/4长的两个片段,随后再进一步分解。明胶酶(Gelatinases) MMP9主要水解明胶、变性的胶原和层黏连蛋白。MMP1,MMP9是MMPs家族中的重要成员,在心脏快速起搏所致的CHF模型中,伴随着左心室扩大和心功能的下降,MMPs的活性升高〔5〕。动物实验证实,抑制MMPs的活化能够明显减轻心室重构的进程,延缓CHF的发生〔6〕。

　　大量的研究表明,长期服用他汀类药物者心肌肥厚可明显减轻,心肌纤维化减少,并可使心功能获得显著改善,提示他汀药物对心肌结构和功能有良好的保护作用〔7〕。Shunji等〔8〕的研究表明，氟伐他汀通过减轻MMPs的活性改善实验性心肌梗死大鼠的左室重构及功能。其机制可能为，心肌重构的调控包括多种因素参与，其中细胞因子的活化对心肌重构的调控作用正日益受到重视。持续的细胞外基质重构受到MMPs活性的调节，而MMPs活性反过来又受到生长因子和细胞因子的调节〔9〕。CHF时血流动力学及心肌动力的显著异常可促进细胞因子的产生，而增高的细胞因子协同发挥负性肌力和细胞毒性效应引起的心功能损害，互为因果构成恶性循环，因此，阻滞这一环节是治疗CHF的关键。

　　本研究显示:①CHF患者血清MMP1、MMP9水平显著升高,且随着心力衰竭程度的加重而升高更为明显,提示血清MMP1、MMP9可能参与CHF的左心室重塑,所以,检测血清MMP1、MMP9水平有助于更早期判断CHF病情的严重程度,可用于指导临床用药。②氟伐他汀可能通过抑制MMP1、MMP9减少胶原网络的分解破坏，从而预防和逆转心室重构，改善心脏功能。

　　本研究初步观察显示,氟伐他汀治疗CHF 20 w后,患者血清MMP1、MMP9水平较治疗前及对照组有明显下降,但对CHF患者长期心功能及预后之影响,尚需进一步的研究证实。

　　【参考文献】

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　　5 Spinale FG,Coker ML,Heung LJ,et al.A matrix metalloproteinase induction/activation system exists in the human left ventricular myocardium and is upregulated in heart failure〔J〕.Circulation,2000;102(16):19449.

　　6 Creemers EE,Cleutjens JP,Smits JF,et al.Matrix metalloproteinase inhibition after myocardial infarction:A new approach to prevent heart failure〔J〕?Circ Res,2001;89：20110.

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　　8 Shunji H,Hiroyuki T,Tetsuya S,et al.Fluvastatin,a 3hydroxy3methylgluraryl coenzyme a reductase inhibition,attenuates left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction〔J〕. Circulation,2002;105(7):86883.

　　9 安丽萍，傅世英，吴 双.阿托伐他汀对慢性心力衰竭大鼠左室重构和功能的影响及可能的机制〔J〕.中国地方病学杂志，2006;25(2):1569.