白介素6及其受体与心血管系统的研究进展

　　白介素6及其受体与心血管系统的研究进展

　　作者：刘晓柳 李光千 作者单位：武汉科技大学医学院解剖学教研室, 湖北 武汉 430081; 华中科技大学同济医学院解剖学系, 湖北 武汉 430030

　　【摘要】IL6是一种具有分化和促进生长作用的多种生物活性的细胞因子, 是参与机体各种调节的重要细胞因子, IL6与特异性IL6受体结合, 相互作用并激活心肌细胞丰富的信号转导受体复合物gp130, 发挥负性肌力和细胞毒作用, IL6与动脉粥样硬化、冠心病以及心衰的发生、 发展有着密切的关系。

　　【关键词】 白介素6; IL6受体; 心血管系统

　　IL6是由单核细胞、巨噬细胞、T 细胞、B 细胞等多种细胞分泌的一种多肽物质, 具有分化和促进生长作用的多种生物活性的细胞因子, 是机体细胞因子网络中的重要成员, 其不仅作用于免疫系统本身, 亦广泛作用于神经[1]、内分泌[2]和心血管[3]等系统, 是参与机体各种调节的重要细胞因子, IL6在炎症反应中起核心调节作用, 是炎症免疫反应的重要介质, 而炎症反应是近年来倍受关注的一种引起心血管疾病的危险因素, 因此对IL6及其受体作用的研究愈来愈受到人们的重视。

　　1  IL6的生物学特性

　　IL6是具有多种生物活性的细胞因子, 不仅是B细胞刺激因子, 而且是肝细胞刺激因子, 能诱导肝细胞合成一系列急性期蛋白。几种类型的细胞均可产生IL6, 包括巨噬细胞、 淋巴细胞、 内皮细胞、 纤维母细胞, 在炎症反应中具有很重要的作用。 IL6也是机体免疫神经内分泌调节的主要分子。因此生物功能十分复杂。其主要生物学活性包括: ①对B淋巴细胞的作用: IL6能诱导B 细胞增殖、分化并产生抗体。B 细胞在受到抗原刺激后活化, 分化为IgM、IgG、IgA型抗体时, 尤其需要IL6参与。②对T淋巴细胞的作用: IL6是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的终末辅助因子, 可诱导CTL活性, 使未成熟的胸腺细胞发育成CTL。IL6也是T细胞活化因子, 通过第二信使效应还可诱导 T细胞表达IL2受体。③对肝细胞的作用: IL6是急性期反应蛋白强力诱导剂, 能在基因转录水平上诱导肝细胞合成急性期反应蛋白, 其中以淀粉状蛋白A和C反应蛋白增加尤为明显。④对造血干细胞的作用: IL6可与其他细胞因子协同促进早期骨髓干细胞生长, 增强血细胞分化, 促进其集落形成。⑤参与免疫异常疾病的发生: 高丙种球蛋白血症、心肌黏液瘤、 膀胱癌、 慢性类风湿性关节炎等患者均伴有IL6水平异常增高。⑥参与心血管系统疾病的发生、 发展: 心肌缺血、冠状动脉粥样硬化、心绞痛、充血性心力衰竭、 高血压等患者均伴有IL6 水平异常增高。

　　2  IL6 受体对 IL6 生物活性的调节作用

　　IL6的生物学活性是通过其受体介导的, IL6受体(IL6R)属于细胞因子受体超家族成员, 与IL6特异性结合, 相互作用并激活信号转导受体复合物gp130, 而 gp130 在机体的组织细胞中广泛分布, 包括淋巴细胞、 造血细胞、心脏、肾、肺、肝和脑等。IL6通过与其受体结合并激发 gp130 信号传导途径从而产生一系列维持正常生命活动的重要功能, 发挥其多种生物学效应[4]。在心血管系统gp130信号转导是心肌活动中最基本的调节方式, IL6 和 IL6R复合物通过心肌细胞丰富的gp130 信号转导受体发挥负性肌力作用和细胞毒作用[5]。实验证明 IL6及其受体与心肌肥厚、 心室重构、 心肌功能下降及心肌细胞凋亡有密切联系。心肌梗死后心肌细胞和非心肌细胞及浸润白细胞高表达IL6 mRNA, 分泌 IL6 增加, 继而参与心肌顿抑、 肥厚和充血性心衰的形成及发展[6]。

　　3  IL6与心血管系统病变的关系

　　3.1  IL6对冠状动脉粥样硬化的影响

　　在冠脉粥样硬化斑块局部和粥样硬化损伤的动脉壁上均发现有IL6的表达, 且表达量是正常组织的10～40倍[7]。结合临床观察、流行病学资料、以及药理学和组织学观察发现, 免疫炎症过程与冠状动脉粥样硬化的发病机制密切相关[8]。炎症作为动脉粥样硬化的回应性反应, 最初起到保护性作用, 当损伤持续存在时, 上述回应性反应则演变为过度的炎症, 导致斑块形成, 斑块破裂的周边可见大量炎症细胞浸润。与风湿病学家、内分泌学家、 肿瘤学家和免疫学者的许多发现一致, 这种具有多种生物活性的细胞因子大量存在于动脉粥样硬化斑块, 在粥样硬化的形成过程中, IL6逐渐向斑块移动, 被视为是动脉粥样硬化的一个局部和循环指标。

　　IL6可能通过以下途径参与冠脉粥样硬化的形成与进展的: ①促进巨噬细胞表面LDL受体的合成及巨噬细胞对LDL的摄取, 从而加速了脂质的沉积, 促进粥样斑块的形成; ②IL6可诱导肝细胞产生血浆纤溶酶原激活物抑制物 (PAI), 促进冠脉血栓的形成。③IL6可激活巨噬细胞分泌单核细胞趋化蛋白, 聚集单核细胞进入血管内皮下参与斑块的形成; ④IL6以自分泌的方式刺激血管平滑肌细胞增生; ⑤IL6可调节黏附分子及其他细胞因子如TNFα的表达, 以促进炎症反应, 粥样硬化发生过程中, 血管内皮的损伤可使TNFα释放增加, 而TNFα又促进IL6的释放增加, 二者协同作用, 形成免疫复合物沉积于血管内皮造成血栓形成; ⑥IL6可诱导肝脏产生急性期反应蛋白, 促进血栓的形成; ⑦IL6可刺激基质降解酶的合成, 侵蚀斑块内的基质, 从而导致斑块不稳定破裂。

　　3.2  IL6与不稳定性心绞痛的关系

　　不稳定型心绞痛的病理基础, 是在冠状动脉粥样硬化斑块不稳定的基础上, 斑块出现溃疡、 破裂、 出血及血栓形成, 进而引发一系列导致冠状动脉血流减少的病理生理过程。IL6具有介导细胞增殖、负性肌力和心肌肥大的效应, 心肌损伤与细胞因子的级联有关, 这种级联能够反映细胞对损伤的反应。IL6是被誉为白细胞介素家族“核心成员”的细胞因子, 实验观察了26位稳定性心绞痛患者和28名被选择性冠状血管造影术确诊为冠状动脉狭窄的不稳定型心绞痛患者。不稳定型心绞痛患者血浆中IL6、含量明显高于稳定型心绞痛患者或正常对照组[9]。严重缺血后, 心肌细胞IL6的表达明显上调, 炎症反应与白细胞(如中性粒细胞和单核细胞)向损伤部位的大量游走有关, 白细胞在游走的过程中产生大量的介质并由此形成级联反应加重炎症反应。这些介质包括氧自由基、蛋白水解酶、趋化因子、细胞因子、脂质体诱导的趋化因子。不稳定型心绞痛患者IL6升高机制是由于冠脉血流量的减少、冠脉痉挛、心肌严重缺血, IL6从心肌细胞本身迅速产生, 还认为心肌细胞产生细胞间黏附分子, 增加了中性粒细胞的黏附, 进而使 IL6产生增加并促进中性粒细胞释放氧自由基, 从而加重心肌细胞的损伤。

　　3.3  IL6与急性心肌梗塞的关系

　　急性心肌梗塞(AMI)可以增加细胞因子的合成, 而细胞因子又能通过它们对心肌的直接毒害作用或者通过炎症反应导致心肌纤维化从而加速心肌损害[10]。AMI后, 白细胞向坏死灶浸润, 促进心肌组织的溶解吸收, 诱导组织修复及瘢痕形成等一系列机体防御反应。以中性粒细胞为代表的白细胞系列, 在早期浸润心肌, 可能使缺血心肌损害进一步加重, 白细胞在急性心肌缺血的进展中起重要作用, 在浸润过程中, 各种细胞因子产生并释放入血, 进而刺激血管内皮及心肌细胞产生细胞因子, 这些细胞因子可单独或协同促进心肌细胞的损害, IL6在这一过程中起重要作用[11]。Kaneko等[12]通过免疫组织化学的方法证实20例死于心肌梗塞的患者其缺血心肌和冠状动脉为IL6免疫阳性, IL6表达最强的心肌是死于梗塞发作后第3到第4天的患者, 提示梗塞心肌表达IL6似乎与心肌肥大的发生有关, 并且梗塞面积与血浆IL6含量相关[13]。

　　3.4  IL6与心肌缺血再灌注损伤的关系

　　AMI后的心肌损伤除因缺血引起外, 还存在着缺血再灌注损伤。心肌急性缺血再灌注与急性炎症反应有关, 这种炎症反应在心肌的损伤和修复中起着很重要的作用。用培养的心肌细胞研究发现, 心肌细胞在缺氧时, 心肌细胞IL6mRNA表达增多, 复氧后, 上清液中IL6进一步增多, 提示IL6参与了心肌缺血再灌注损伤。并且心肌分泌的IL6在心肌缺血再灌注损伤的心功能障碍中起着很重要的作用[14]。许多研究认为, 中性粒细胞在心肌缺血再灌注损伤的病理过程中起重要的作用。心肌在低氧的环境中同时表达cfos和cjun, 这一结果也可部分解释心肌在低氧的环境中IL6释放增加。转录因子AP1包括fos 和jun家族的基因产物, 通过与靶基因增强子内的DNA结合元件结合调节许多基因的表达。尽管, 核因子NFκB和NFIL6是与IL6增强子结合的最强有力的转录因子, 然而, AP1与IL6的DNA结合元件的结合在介导心肌释放IL6的过程中也起着重要的作用。AP1与 IL6的DNA结合元件相互作用, 在缺氧的环境下促进IL6的分泌。缺氧能诱发心肌产生IL6可能与缺血性心脏病中心肌收缩功能障碍和再灌注损伤有关。 缺氧与心肌释放IL6增多的关系提示IL6不仅具有介导中性粒细胞浸润和激活的作用还与缺血再灌注损伤中的心功能障碍有关[15]。

　　3.5  IL6与充血性心力衰竭(CHF)的关系

　　细胞因子如IL6具有介导细胞增殖、负性肌力和心肌肥大的效应, 因此, 细胞因子如IL6与左室功能障碍、心肌肥大、心衰的发病机制有关。CHF时不仅存在血清 IL6 水平增高, 而且其活性也显著增强, 并伴有gp130 水平显著增高, IL6与特异性IL6受体结合, 相互作用并激活心肌细胞丰富的信号转导受体复合物gp130, 发挥负性肌力和细胞毒作用[16], 提示细胞因子网络的失调预示着心衰患者的严重程度, CHF患者可能合并有某些炎症因子不恰当的升高或降低。细胞因子网络的失调可能与CHF的发生和进展有关。实验结果提示外周血循环IL6溢出随着CHF的严重程度而增加[17], Orus等[18]通过多元回归分析证实, IL6是心衰患者预后的独立预报因子, 充血性心衰患者IL6的增加被认为是死亡、 再发心衰和需要心脏移植的一个强有力的独立预报因子。

　　4  小结

　　综上所述, IL6通过与其特异性IL6受体结合, 相互作用并激活信号转导受体复合物gp130, 对心血管系统发挥负性肌力和细胞毒作用, 通过其在白细胞介素家族“核心成员”的作用, 对心血管系统发挥炎症反应的级联效应, 从而参与冠状动脉粥样硬化、心肌缺血、心绞痛、缺血再灌注损伤、CHF等疾病的发生与进展, 因此对IL6及其受体的研究为临床诊断、治疗以及对预后的评价提供了一个理论基础。

　　【参考文献】

　　[1]  Zhang PL, Levy AM, BenSimchon L, et al. Induction of neuronal and myelinrelated gene expression by IL6receptor/IL6: a study on embryonic dorsal root ganglia cells and isolated Schwann cells[J]. Exp Neurol, 2007, 208(2): 285-296.

　　[2]  Soygur H, Palaoglu O, Akarsu ES, et al. Interleukin6 levels and HPA axis activation in breast cancer patients with major depressive disorder[J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 2007, 31(6): 1242-1247.

　　[3]  Naya M, Tsukamoto T, Morita K, et al. Plasma interleukin6 and tumor necrosis factoralpha can predict coronary endothelial dysfunction in hypertensive patients[J]. Hypertens Res, 2007, 30(6): 541-548.

　　[4]  Sanz E, Hofer MJ, Unzeta M, et al. Minimal role for STAT1 in interleukin6 signaling and actions in the murine brain[J]. Glia, 2008, 56(2): 190-199.

　　[5]  Finkel MS, Oddis CV, Jacob TD, et al. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide[J]. Science, 1992, 257(17): 387-392.

　　[6]  Ono K, Matsumori A , Shioi T, et al. Cytokine gene expression after myocardial infarction in rat hearts: possible implication in left ventricular remodeling[J]. Circulation, 1998, 98(2): 149-154.

　　[7]  Seino Y, Ikeda M, Ymamato K, et al. Interleukin6 gene transcripts are expressed in human atherosclerotic lesion[J]. Cytokine, 1994, 26(2): 141-145.

　　[8]  Szekanecz Z, Kerekes G, Dér H, et al. Accelerated atherosclerosis in rheumatoid arthritis[J]. Ann N Y Acad Sci, 2007, 1108: 349-358.

　　[9]  Petrovay F, Heltai K, Kis Z, et al. Chronic infections and histamine, CRP and IL6 levels after percutaneous trans luminal coronary angioplasty[J]. Inflamm Res, 2007, 56(9): 362-367.

　　[10]  Halawa B, Salomon P, JoldaMydlowska B, et al. Levels of tumor necrosis factor (TNFα) and interleukin 6 (IL6) in serum of patients with acute myocardial infarction[J]. Pol Arch Med Wewn, 1999, 101(3): 197-203.

　　[11]  Shu J, Ren N, Du JB, et al. Increased levels of interleukin6 and matrix metalloproteinase9 are of cardiac origin in acute coronary syndrome[J]. Scand Cardiovasc J, 2007, 41(3): 149-154.

　　[12]  Kaneko K, Kanda T, Yokoyama T, et al. Expression of interleukin6 in the ventricles and coronary arteries of patients with myocardial infarction[J]. Res Commun Mol Pathol Pharmacol, 1997, 97(1): 3-12.

　　[13]  Nossuli TO, Lakshminarayanan V, Baumgarten G, et al. A chronic mouse model of myocardial ischemiareperfusion: essential in cytokine studies[J]. Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2000, 278(4): H1049-1055.

　　[14]  YamauchiTakihara K, Ihara Y, Ogata A, et al. Hypoxic stress induces cardiac myocytederived interleukin6[J]. Circulation, 1995, 91(5): 1520-1524.

　　[15]  Tsutamoto T, Hisanaga T, Wada A, et al. Interleukin6 spillover in the peripheral circulation increases with the severity of heart failure, and the high plasma level of interleukin6 is an important prognostic predictor in patients with congestive heart failure[J]. J Am Coll Cardiol, 1998, 31(2): 391-398.

　　[16]  Fischer P, HilfikerKleiner D. Survival pathways in hypertrophy and heart failure: the gp130STAT axis[J]. Basic Res Cardiol, 2007, 102(5): 393-411.

　　[17]  Suzuki H, Sato R, Sato T, et al. Timecourse of changes in the levels of interleukin 6 in acutely decompensated heart failure[J]. Int J Cardiol, 2005, 100(3): 415-420.

　　[18]  Orus J, Roig E, PerezVilla F, et al. Prognostic value of serum cytokines in patients with congestive heart failure[J]. J Heart Lung Transplant, 2000, 19(5): 419-425.