脑钠素与心血管疾病

　　　作者：荣书玲 王风芝

　　【关键词】心血管疾病;脑钠素;心血管作用

　　脑钠素(Brain natriuretice peptide BNP)是日本学者Sudon [1] 等于1998年从猪脑中分离出来的，主要由心脏分泌 [2] ，它是继心钠素(ANP)之后发现的肽家族又一利钠多肽，它与ANP在结构、功能方面有许多相似之处，BNP具有强大的利尿、利钠、扩张血管、抑制醛固酮分泌及肾素活性等作用，在心血管方面的生理作用被许多研究者证实。在充血性心力衰竭(CHF)、心肌梗死(MI)、瓣膜病、扩张型心肌病及高血压病等疾病中的异常表达和释放，对疾病的诊断、治疗和预后有重要的意义。

　　1  BNP的结构、合成、分泌和代谢

　　最早分离纯化的BNP由26个氨基酸组成，不同种属的BNP结构不同。大鼠的BNP由45个氨基酸组成，狗的BNP含32个氨基酸，猪含26或32个氨基酸残基两种，从人的心房分离出的BNP也由32个氨基酸残基组成，人心房贮存的BNP主要为BNP-32，少量为含108个氨基酸的BNP前体(pro-BNP)，一般认为BNP-32是生物活性分子，也有报道证明血清中含有高浓度的pro-BNP，提示pro-BNP可能有潜在的生物活性 [2] 。

　　BNP广泛分布于脑、脊髓、心、肺等组织 [3～5] ，其中心脏含量最高，脑内以延髓含量最高，其次为尾核与豆状核，海马与垂体含量最低，此外在下丘脑外侧区、视上核、室旁核、三叉神经节等处亦含有较丰富的BNP。中枢神经系统的BNP含量高于ANP，脑与脊髓内BNP含量约较ANP高13倍 [4～6] 。心脏内的BNP主要贮存于右心房，含量为左心房的3倍多，心房浓度约为心室的100倍。但心房分泌的BNP的能力与含量并不相当。动物实验中去除心房的小鼠心脏分泌的BNP仍可保留正常分泌量的60%，表明BNP主要由心室分泌。

　　利钠素系统有A、B、C三型受体，均为膜受体，广泛分布于肾脏、心脏、血管内皮、肾上腺及中枢神经系统。A受体主要分布在大血管中，B受体主要 分布在脑组织中，C受体则主要分布在肾脏及血管。A、B两型受体均为蛋白激酶与细胞内鸟苷酸环化酶构成的颗粒鸟苷酸环化酶，利钠素与A、B受体结合后激活鸟苷酸环化酶，产生cGMP而发挥作用。C受体发挥清除利钠素作用。BNP的清除机制包括与C受体结合清除及中性肽链内切酶对BNP的降解，后一种为主要代谢途径 [2～9] 。

　　2  BNP的心血管作用

　　BNP与心血管调节有关的生理作用包括:利钠利尿，降低肺循环及周围循环的血管张力，提高肾小球滤过率，抑制肾素分泌及醛固酮合成，与ANP一起参与了血压、血容量以及水盐平衡的调节，从而达到保护心脏的作用[9～11] 。

　　3  BNP在各种心血管疾病状态下的变化及意义

　　3.1  充血性心力衰竭

　　Muckoyama [12] 等最先报道充血性心力衰竭(CHF)患者血浆BNP较正常升高，且与心衰的严重程度成正比。通过比较正常组和CHF组之间的血浆BNP免疫活性，同时测定ANP作对照，发现正常人血浆BNP水平仅为(0.90±0.07)mol/mL，CHF组患者血浆BNP水平。在NYHAⅠ级平均为(14.3±1.8)fmol/mL;Ⅱ级为(68.9±37.9)fmol/mL;Ⅲ级为(155.4±39.1)fmol/mL(与对照组及Ⅰ级比P<0.05)，Ⅳ级为(267.3±79.9)fmol/mL(与对照组及Ⅰ级比，P<0.01，与Ⅱ级比，P<0.05)。心力衰竭患者血浆BNP较正常人增高200倍～300倍，ANP只增加20倍～30倍，NYHAⅢ级和Ⅳ级患者中血浆BNP/ANP值分别为1.44和1.72。正常人心室BNP含量为心房的7.2%，占整个心脏的30%。CHF患者则分别上升至22%和52%，说明CHF患者的心室分泌BNP增加，且随心衰程度的加重而增加。

　　Yamamoto [13] 用心导管检查94例病人，并与15例年龄相匹配的正常人作对照，通过前瞻性的研究设计受试者工作曲线(Roc曲线)对比分析血浆中C-ANP、N-ANP和BNP浓度与收缩功能障碍(射血分数<45%、舒张功能障碍(持续左室松驰时间>55ms，左室舒张末压>18mmHg)和左室肥厚(左室重量指数>120g/m 2 )的关系。结果表明:非正常指标的BNP的ROC曲线下的面积是0.715～0.908，血浆中的BNP浓度明显大于正常对照组，其对收缩、舒张功能障碍和左室肥厚诊断价值优于C-ANP和N-ANP，BNP的特异性和敏感性在收缩功能降低者分别为0.83和0.77;左室松弛持续时间<55ms者分别为0.85和0.70;左室舒张末压>18mmHg者分别为0.63和0.76;左室重量指数增高者分别为0.81和0.85。在疑似心脏疾病的患者中，血浆中升高的BNP在诊断左室收缩功能障碍、左室舒张功能障碍和左室肥厚中是较C-ANP和N-ANP更有力的标志。

　　Matsumoto [8] 对7例扩张型心肌病(DCM)及9例二尖瓣狭窄(MS)合并心功能不全的病人进行了研究。安静时，两组间心输出量和肺毛细血管楔嵌压(PCMW)均无差异，但DCM(心房、心室负荷均增加)组与MS(仅心房负荷增加)组相比有较高的左室舒张末压和较低的射血分数。安静时，DCM组与MS组血浆ANP水平分别为(170±77)pg/mL、(106±33)pg/mL(P>0.05);而BNP水平分别为(221±80)pg/mL、(37±10)pg/mL(P<0.05);运动后两组ANP分别为(327±144)pg/mL和(221±72)pg/mL(P>0.05);BNP分别为(378±115)pg/mL和(54±10pg/mL)(P<0.05)。结果提示，无论在安静或运动时，两组ANP水平无明显差异，但BNP水平DCM组均明显高于MS组。虽然运动后MS组PCWP较DCM组明显增加，但BNP并不增加，提示MS时BNP并不与PCWP呈正相关。由此可见，容量负荷引起的心室压力改变以及室壁张力的增加是BNP分泌增加的主要因素。

　　3.2  无症状性心力衰竭

　　国内学者黄彦生等 [14] 选择无症状及有症状性心力衰竭患者32例，将心功能正常的20例健康人作为对照组，采用放射免疫法测定3组血浆BNP和N-ANP水平。结果:无症状性心力衰竭组血浆BNP(98.72±48.96)ng/L和N-ANP(1382.25±549.51)ng/L水平显著高于对照组分别为(39.06±18.20)ng/L和(422.06±255.38)ng/L，P<0. 05和P<0.001，却显著低于心力衰竭组分别为(150.90±83.66)ng/L和(4020.43±2090.95)ng/L，P<0.05和P<0.001。血浆BNP>75.00ng/L(对照组的x±1.96s)时，诊断无症状性心力衰竭，敏感性为91%，特异性为94%。血浆N-ANP>923.00ng/L(对照组的x±1.96s)诊断无症状性心力衰竭，敏感性为75%，特异性为94%。认为BNP和N-ANP可用来诊断无症状性心力衰竭，且以BNP>75.00ng/L，同时N-ANP>923.00ng/L作为诊断无症状性心力衰竭的指标较为合适。Choy [15] 等研究了临床常用的几种方法对心梗后无症状左室功能异常的敏感性，结果表明若以放射性核素心室造影为标准，则超声心动图的敏感性为82%;血浆BNP为84%;医生判断无症状性左室功能为46%;改良的Peel指数为64%，故认为若不能做到用超声心动图筛选全部心衰病人，则可选择的另一敏感方法为测定血浆BNP [15] 。

　　3.3  心肌梗死

　　急性心肌梗死(AMI)患者入院即刻血浆BNP即明显升高，但与心室容积不相关;5d和14dBNP再度明显升高时则与同期心室容积成正相关。这主要是因为MI早期在心室容积增加前已有室腔内压的增加，继而梗死区发生不同程度的扩张及变薄(梗死延展)，心室容积扩大可导致梗死区心室壁的张力明显升高，导致BNP于5d～14d再度升高。AMI患者早期血浆BNP水平与梗死后3个月时心室容积指数仍呈密切正相关;并且经依那普利治疗后BNP可以下降，其3个月心室重塑程度也降低。因此，AMI患者早期血浆BNP的测定有助于早期及晚期左室重塑的评价，并且可反映左室重塑的程度。而且是一种简便、准确、有用的生化指标 [16～18] 。Hama [17] 和Sumida[7] 等通过动物实验证明MI后梗死区域内完全坏死的心肌细胞内无BNP分泌，BNP的分泌增加主要集中在梗死与非梗死区域交界的边缘地带及梗死区域存活的缺血损伤区。因此，血浆BNP浓度在MI后评价存活心肌方面具有一定临床价值。

　　3.4  高血压

　　Suzuki [19] 等研究了54例原发性高血压患者，与年龄、性别相匹配的28例正常人作对照，观察高血压患者血浆BNP浓度与左心室肥厚的关系，结果表明:高血压患者尤其是具有左心室肥厚的患者的血浆BNP较正常人有升高，并与左室重量呈正相关。BNP浓度升高的高血压患者将会发生左室肥厚。

　　4  展望

　　随着BNP结构功能的日益深入的研究，BNP在心血管疾病中的作用越来越受到广泛的关注和认识，BNP的血浆浓度与心功能状态密切相关，血浆BNP浓度正常可在很大程度上否定有心功能障碍。BNP对多种疾病引起的左室功能障碍的诊断及预后均有一定的意义，还可用于对左室功能障碍治疗药物的选择及疗效监测。此外，要注意某些心脏病、肾衰、肝硬化等也可使血浆BNP浓度升高，因此，BNP浓度升高并不一定是诊断心衰的特异性指标。在今后的研究中，尚需进一步明确BNP的检测、诊断指标，以便为心血管病的诊治提出新的途径。

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