心血管再生治疗

　　作者：王玲 李世荣 　作者单位:010017呼和浩特内蒙古自治区医院心内科

　　【摘要】 目的 探讨闭塞性动脉病再生治疗的临床应用新进展。 方法 阅读并参考国内外关于应用基因治疗心血管病的文献。 结果 显示了心脏和血管再生治疗具有巨大的潜力和十分可喜的前景，开拓了治疗动脉闭塞症的新途径。 结论 动脉闭塞症的再生治疗的临床应用是十分重要的方法，取得了可喜的成果，然而其机制及方法等一些问题有待进一步研究。

　　【关键词】 动脉闭塞 再生治疗 基因 骨髓干细胞

　　Regeneration therapy of cardiovascular disease    　Wang Ling Li Shirong

　　Department of cardiology，Inner Mongolia Region's Hosptal，Hahhot010017.

　　【Abstract】 Objective To explore the clinical application adranced in therapy of generation for Arteriosclero-sis obliterans.Methods Reading recent references about gene therapy for cardiovascular diseases，then recapitulating them.Results The study showed that therapy regeneration of myocardial and vascular recovery werea prospective，developed new method on treatment for arteriosclerosis obliterans.Conclusion The therapy of generation for arte-riosclerosis obliterans is a vital method though its mechanism and the technigue need further research.

　　【Key words】 arteriosclerosis obliterans regeneration treatment gene bone marrow cells

　　随着20世纪末，基因科学的发展，使人们能更进一步的从分子水平认识和治疗疾病 [1] ，这是继肾脏、肝脏、心脏移植后又一医学革命。21世纪是基因治疗的时代，即再生医学的时代 [2] ，传统的药物治疗及介入干预治疗心血管病已取得了令人瞩目的成就，但都没有跳出对症治疗的圈子，而潜能干细胞在基因调控下，可使组织细胞及血管重新修复和再生，从根本上治疗疾病，这从动物实验 [3～5] 到临床 [6，7] 都取得了可喜的成就，为彻底根治疾病提供了理论依据。

　　1 潜能细胞与血管新生

　　近年来认为，人出生后各种组织均有未分化的细胞 [8] ，这些细胞在一定条件下，一些因子的调节及诱导下，可以重新激活开始分化发育为成熟的组织细胞，各组织中的未分化的静止细胞称为潜能细胞，而心血管的潜能细胞为血管内皮前驱细胞。目前认为有这种功能的潜能细胞:①骨髓干细胞;②胚胎组织细胞;③脐带血干细胞;④内皮前驱细胞;⑤组织中未分化的细胞;⑥外周血单个核细胞等，它们共同特点是在一定的条件下生成所需的组织或血管。当缺血或血管损伤时，血液及骨髓中的潜能细胞(干细胞)会分化成血管内皮干细胞并在血管内皮生长因子等相关因子作用下集聚来修复病变的血管，使血管新生，并且当缺血或血管损伤时，在病变局部可见到内皮前驱细胞和一些单个核细胞，它们可以很快分化成血管内皮细胞来修复及新生血管 [9] 。目前较清楚的与血管生长有关的细胞因子:①血管内皮生长因子(VEGF);②成纤维细胞生长因子(FGF);③肝细胞生长因子(HGF);④血小板增殖因子等，都有促血管再生和修复的功能 [10] 。

　　目前，国内外临床研究较多的是:自体外周血干细胞移植治疗下肢动脉闭塞症 [11，12] ，天津血液病医院已从2002年底开始采用动员的自体外周血干细胞移植(PBSCT)治疗下肢动脉闭塞症 [13] ，我院1年来已做了12例，取得满意效果，认为值得推广应用和深入研究。

　　2 干细胞移植的方法 [14～16]

　　自从1997年Isner成功地利用VEGF在人体再生血管，使再生治疗理论从实验室走入临床，以后有较多的利用VEGF、FGF、HGF新生血管的报道，但也存在着许多问题，如这些因子在人体组织中需要良好的载体，而这些载体为DNA和病毒等有一定的免疫原性和病毒感染以及调控表达等问题，使人们有许多的担心，且实际中也存在许多技术性问题，限制了临床广泛应用。临床医学专家依据这种理论进一步探索，去寻找能生成新组织的细胞，使再生治疗更科学，更合理，更适合临床。近年来逐渐认识了机体组织中都存在着未分化的潜能细胞，很自然的注意到了骨髓干细胞，在成人这种细胞可分化成各种各样的血细胞，很快证实了骨髓中原始的干细胞在一定的条件下可以分化成血管，肌肉等组织。由于骨髓提取干细胞技术上和临床上较困难的原因，人们改用由刺激骨髓把原始干细胞释放到外周血后再收集起来，减少了骨髓干细胞移植病人的痛苦，自体外周血干细胞移植消除了人们用细胞因子再生治疗的那些担心，为其临床广泛应用创造了方便。其用来治疗冠状动脉、脑血管病及外周血管闭塞症的文章已相继报道 [17] 。

　　动物实验证实，将骨髓单个核细胞植入梗死肢体后可促进局部的血管形成，并肯定了植入的内皮细胞祖细胞参与了新的毛细血管的生成 [18] 。根据这些结果，Tateishi-Yuyama等 [19] 在国际上首次报道了应用骨髓造血干细胞移植治疗周围血管病患者的临床报告，接受自体骨髓单个核细胞移植治疗的43例下肢动脉缺血性疾病患者均获得了满意的疗效，且未发现任何明显的移植相关不良反应。但由于骨髓采集需全身麻醉，对患者的全身情况要求高，而且采髓量较大(约500ml)，部分患者心理上难以接受。此外，动物和人的外周血中可分离到内皮细胞祖细胞(EPC)，集落细胞刺激因子能将EPC动员到外周血循环，从骨髓中动员出EPC能直接诱导梗死区的血管新生 [20] 。 3 血管再生的可能机制 [16，17，21]

　　多年来人们认为动脉硬化与血脂、血液粘稠等有关，因此冠心病为主的动脉硬化症人们一直用降脂溶栓药物或支架把狭窄的血管扩张等治疗，效果有限。近年来证实动脉硬化及动脉炎血管内皮细胞功能障碍是根本原因，因此要想有效地防治动脉硬化及炎症引起的狭窄及闭塞，人们都关注在血管内皮细胞机能改善上来，探求新的治疗途径，基因治疗―――再生治疗就是目前的主要成果。其血管新生的机制逐步清楚，并且有许多需要进一步研究之处 [22] 。

　　当缺血或血管损伤时，一些细胞生长因子如VEGF、FGF、HGF升高，潜能细胞(干细胞)增加，可能直接修复了血管内皮，血管腔扩张机能恢复正常，也可能激活了蛋白溶酶使血管基底膜溶解，潜能细胞在此新生血管，而干细胞可能分化成内皮细胞并不断分裂增殖，且毛细血管融合成中等血管，进一步形成大的血管 [23]。

　　4 血管再生受影响的因素

　　再生治疗中的干细胞生成新的组织和血管需一定的环境，受许多因素调节，这是人们再生治疗探求的重点。目前认为再生的条件有:①缺O 2 ;②糖基终末产物;③白介素;④胰岛素样生长因子;⑤肝素水平;⑥转化生长因子;⑦血管紧张素Ⅱ;⑧腺苷;⑨白蛋白;⑩年龄等。而缺O 2 和酸中毒可能是血管新生的最主要因素，年龄、白蛋白及活性多肽也起着重要作用 [24] 。

　　5 血管再生治疗的现状和存在的问题

　　外周动脉闭塞再生治疗较容易，因此除冠心病外，干细胞移植目前最多的是用于治疗外周动脉闭塞症，效果很好 [24，25] 。自2003年12月以来我们治疗了12例外周动脉闭塞症，效果满意。近年来再生理论被许多医务人员认识，但目前存在以下问题:①心血管病是多基因异常，目的基因界定还未很好解决;②理想的特异的干细胞获得以及人工增殖;③高效率的导入;④特异性的组织血管诱导剂的调控问题。目前骨髓干细胞特异性确定也还没有实现，即，CD 34 还是CD 29 ……。效果差别可能与上述因素均有关。随着再生机制的进一步明确，再生治疗效果会不断提高。

　　总之，21世纪是基因治疗的时代，即再生医学的时代 [26] ，干细胞移植治疗闭塞性动脉病是一个全新概念，从理论到实践完全不同于传统的医学治疗理论和方法，目前再生医学仅为起步阶段，有许多理论和技术问题需进一步研究和探讨。我们深信随着再生医学理论的深入，技术和实践难点的解决，人类将会彻底征服心脑血管疾病。

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