儿童难治性肾病综合征的治疗进展

　　作者：李映雪　　作者单位：贵州省疾病预防控制中心妇幼保健所

　　关键词：肾病综合征

　　儿童难治性肾病综合征(ref ractory nephritic syndrome ,RNS) 是指经标准治疗对激素耐药型( SR) 、激素依赖型(SD) 、频繁复发型( FR) 原发性肾病综合征( PNS) 的总称。

　　其病理类型多数为系膜增殖性肾炎(MsPGN) 、局灶节段性硬化性肾炎( FSGS)。RNS 发病机制十分复杂,涉及多因素:免疫异常、炎症介质、脂质代谢紊乱、高凝状态等。其治疗颇为棘手,现将近几年来有关儿童RNS 的治疗进展综述如下。

　　1 　糖皮质激素

　　1. 1 　强的松治疗　(1) 诱导缓解阶段:1. 5～2. 0 mg/ ( kg •d) ,最大剂量60 mg/ d ,分次口服,一般足量不少于4 周,最长8 周。(2) 巩固维持阶段:以原足量两日量的2/ 3 量,隔日晨顿服4 周,余1/ 3 量次日晨顿服,如尿蛋白持续阴性,以后每2～4 周减量2. 5～5. 0 mg 维持,至0. 25～0. 5 mg/ kg 维持3个月,以后每2 月减量2. 5～5. 0 mg 至停药。国外学者根据Meta 分析结果,建议采用强的松60 mg/ (m2 •d) 维持6周,之后改为40 mg/ (m2 •48 h) 最少再维持6 周的治疗方案。马文浩应用泼尼松长期隔日治疗RNS 38 例,其显效率84. 2 % ,且改为隔日顿服后患儿库欣征渐消失,减少了激素副作用。

　　1. 2 　甲基强的松龙(MP) 冲击治疗　短期内大剂量MP 能更好地发挥其强力的抗炎及免疫抑制作用,较快地诱导缓解。吴丹琦应用MP ,1 次/ d ,3 天为1 疗程,第4 天起改为口服强的松,清晨顿服,连用8 周后减量维持,与对照组相比,MP 组血浆白蛋白及24 h 尿蛋白定量,治疗后比治疗前明显改善。Yorgin 等报告,给予大剂量MP ,诱导缓解平均为23. 4 d ,比每日口服激素者平均95 d 为短,表明MP 冲击治疗RNS 能迅速有效控制病情,缓解率高。

　　2 　细胞毒类药物

　　在早些年有人采用大剂量环磷酰胺(CTx) 静脉冲击治疗,黄文彦等应用每次CTx 500～750 mg/ m2 ,4 周为一个疗程,共12 次,总有效率为58 % ,且完全缓解患儿尿蛋白转阴全部发生在5 个疗程内,故可提示如经过5 个疗程尿蛋白尚未转阴则应考虑停用CTx 或更换方案。作者认为4 周一次的冲击治疗有足够的间歇期,有利于患儿的恢复。但近年来临床医生考虑到口服药物的方便性,比较倾向于口服的给药途径。一项Meta 分析研究显示,应用CTx 静脉冲击治疗的有效率为76 % ,而口服CTx 的有效率为59 % ,两者比较,差异无显著意义( P > 0. 05) 故提山大剂量CTx 口服(CTx 3 mg/ (kg •d) ,8 周,累积量为168～192 mg/ kg) 和强的松同时口服治疗效果最佳。该药副作用有出血性膀胱炎、性腺损害、胃肠道反应、白细胞减少等。在CTx 应用中应注意足量的水化和碱化,对青春前期患儿特别是男孩,应注意选择适应症并控制总剂量< 200 mg/ kg。因此选用CTx 时需考虑其药物不良反应,只有对频繁复发的患儿而言,应用CTx 治疗利大于弊。

　　3 　免疫抑制剂

　　3. 1 　环孢霉素A (cyA) 　cyA 常用于治疗激素及细胞毒类药物无效的RNS。夏正坤等对83 例RNS 应用cyA 治疗,5 mg/ (kg •d) 疗程3～6 个月,而后逐渐减至1～2. 5 mg/(kg •d) 维持6～24 个月,有效血药浓度维持在100～200μg/ L ,总有效率达80 % ,其中以微小病变型肾病(MCNS) 、MsPGN 疗效最好。张耀东等将22 例RNS 患儿随机分为治疗组和对照组,对照组采用强的松治疗,治疗组在对照组基础上加用cyA 3～5 mg/ (kg •d) 分次口服,3 个月后减量,总疗程为12 个月。治疗组总缓解率97. 7 % , 对照组70 % ,两组比较,差异有显著意义( P < 0. 05) 。此药不影响生长发育和抑制造血细胞功能,最严重的副作用为肾毒性,用药期间应注意监测肾功能。

　　3. 2 　腾霉素( FK506) 　为大环内酯化合物,是一种高效免疫抑制剂,此药用于移植病例,近年来有试用于RNS 者。夏正坤等对12 例RNS 用FK 506 0. 1～0. 15 mg/ (kg •d)治疗,有效血药浓度维持在5～12 g/ ml ,疗程一般3～6 个月,而后逐渐减量,总有效率91. 67 % ,显效时间为10～38天。FK 506 特异性高,是治疗RNS 的一种有效药物。

　　3. 3 　霉酚酸酯(MMF) 　本剂活性成分为霉酚酸,是次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶( IMPDH) 的抑制剂,可选择性抑制T、B淋巴细胞DNA 合成而发挥免疫抑制作用。1998 年Briggs等首次将其用于成人肾小球疾病的治疗,取得了良好的疗效,现应用于RNS 者已见诸报道。易著文等对于37 例频复发肾病综合征患儿MMF 20～30 mg/ ( kg •d) ,分2 次口服,疗程3～6 个月,泼尼松l mg/ (kg •d) 顿服,完全缓解率62. 2 % ,部分缓解18. 9 % ,显示MMF 联合小剂量激素治疗小儿频复发肾病具有较好疗效。龚云等对21 例青少年难治性肾病综合征也采用了MMF 与激素联合治疗,时间为6～9 个月,与治疗前相比,尿蛋白明显下降,血浆白蛋白明显上升( P < 0. 05) 。与传统的免疫抑制剂相比,该药对肝、肾、骨髓影响小,未见明显毒性。

　　3. 4 　雷公藤　目前已认识到雷公藤不但具有皮质激素的非特异抗炎作用,而且对活化的T 淋巴细胞也具有抑制作用。临床上采用双倍剂量雷公藤2 mg/ (kg •d) 分次口服,治疗RNS 取得了较好的疗效。刘光陵等通过对86 例病理类型明确的RNS 患儿,用雷公藤总甙2 mg/ (kg •d) 治疗4 周,减半量维持3 个月,总有效率达95. 3 % ,且随访3 个月内未见复发,其中对MCNS、MsPGN 的缓解率分别为82. 1 %和83. 8 % ,故使用双倍剂量雷公藤以替代激素治疗,避免激素的不良反应,是治疗儿童RNS 的有效方法之一。

　　4 　抗凝剂

　　RNS 患者常伴有高凝和血栓形成,而激素及利尿剂的应用,常加重此种并发症。现常用低分子肝素(LMWH) 抗凝,LMWH 可以缓解肾小球内高凝状态,阻止肾损害的进展,其本身含有大量负电荷,可以补充肾小球基底膜丢失的负电荷,起到修复作用,减轻蛋白漏出。吴杰等在治疗组中加用LMWH ,与对照组相比,24 h 尿蛋白下降显著大于对照组,血清白蛋白上升显著高于对照组。

　　5 　血管紧张素转化酶抑制剂(ACEA) 和A Ⅱ受体拮抗剂此类药有助于缓解肾小球内高血压、高滤过、高灌注。肾素—血管紧张素系统(RAS) 参与进行性肾损伤过程,不仅增加肾小球毛细血管内压,而且还可通过刺激肾局部细胞分泌TGF-β等细胞因子,造成局部细胞增生、肥大及细胞外基质的积聚。因此应用ACEA 或A Ⅱ受体拮抗剂不仅降低血压,且可减轻蛋白尿,延缓肾脏病进展。临床常用卡托普利、洛沙坦等。

　　6 　免疫调节剂

　　适用于常伴有感染的RNS 者,常用于辅助治疗。如左旋咪唑,2. 5 mg/ kg ,隔日用药,需用药数月,此药副作用有流感样症状、胃肠不适、皮疹、中性粒细胞下降等,停约即可恢复。

　　7 　其他

　　大量蛋白尿引起患儿低白蛋白血症,而低白蛋白血症可触发脂蛋白a (L Pa) 水平升高,L Pa 是由低密度脂蛋白(LDL)与载脂蛋白a 构成。LDL 具有脂质肾毒性作用,可引起系膜增生,系膜基质增加,促进肾小球进行性硬化,现有报道可应用LDL 提取法对RNS 进行治疗。Yoshizawa 等对6 名SR 患者进行8 个疗程LDL 提取治疗,有4 例病人获得完全缓解。这不仅能纠正异常脂质血症,还能减少尿蛋白的排泄。现有实验证明,患者外周血淋巴细胞培养液可致小鼠发生大量蛋白尿和肾病综合征的改变,表明T 淋巴细胞异常参与发病。Yokoyama 等报道,应用淋巴细胞提取法可去除体内致病的T 细胞,提示具有较好的疗效。总之,对于RNS可以尝试新的治疗方法,但目前尚处于研究阶段。