慢性心力衰竭的循环生化标记物研究进展

　　作者：刘文成 孙伟 石新路 王志尊 宋书江　 作者单位：071400 河北省蠡县医院(刘文成、孙伟、石新路);河北大学附属医院(王志尊、宋书江)

　　【关键词】 心力衰竭;生物学标记;研究

　　心力衰竭是严重威胁人类健康的临床综合征，是多种心血管疾病的终末阶段。心力衰竭不仅是心脏负荷增加或心肌损伤的结果，还是遗传、神经激素、炎症、生物化学变化等多种因素共同作用于心肌细胞及其间质的结果。随着人口的老龄化，心力衰竭的发病率成逐年增加的趋势，早期诊断及恰当的治疗，对改善患者的生活质量，延长其寿命至关重要。而对心力衰竭的治疗不仅限于缓解症状，更应着重于病理过程的干预即抑制心室重塑，延缓心力衰竭的进展。因此人们对心力衰竭病理生理过程中生化标记物的研究不断深入，有利于心力衰竭的早期诊断、危险分层、治疗决策以及预后判断。

　　1 C反应蛋白(CRP)

　　CRP是一种急性期反应蛋白，由肝细胞在促炎介质白细胞介素6刺激下合成分泌，抑制血管内皮细胞释放一氧化氮,促进内皮素1的合成及黏附分子的表达[1]。1956年有研究显示心力衰竭患者血浆CRP明显增加，并与心力衰竭的严重程度有关[2] 。随后大量研究显示血清CRP水平与心力衰竭的不良临床后果密切相关[3] ，此外CRP对识别心力衰竭高危的无症状老年人具有重要价值[4]。特别是价格低廉敏感性更高的高敏C反应蛋白(hsCRP)的检测,使得C反应蛋白作为心力衰竭生化标记的检测更为普遍。hsCRP>10 mg/L是心血管事件和全因死亡的独立预报因子[5]。缺乏特异性是其缺点，急慢性炎症、 吸烟、急性冠脉综合征患者血浆CRP均明显增加，因此临床应用应综合考虑。

　　2 B型利钠肽(BNP)及其羧基末端前体(NTpro BNP)

　　BNP是主要由心室分泌的心脏激素。心肌细胞分泌的BNP先以108个氨基酸组成的前体形式存在，受到刺激时在酶的作用下裂解为76个氨基酸组成的无活性的直线多肽和32个氨基酸组成的活性环状多肽，释放入血循环，分别称NTpro BNP和BNP。正常状态下，BNP以颗粒的形式贮存于心房，主要由心室分泌。室壁张力增加是BNP释放的主要原因。BNP与心房利钠肽(ANP)有共同的生理作用：利尿、促进尿钠排泄、抑制交感神经及肾素、血管紧张素醛固酮系统活性、调控血管舒张活性等。血浆BNP水平是心力衰竭预后的独立预测指标，其升高程度与心力衰竭严重程度正相关。由于NTpro BNP的半衰期长,其对于心力衰竭的预测价值更准确可靠。心力衰竭患者血浆BNP和 NTpro BNP水平较高者住院期间病死率和再住院率均高于浓度较低者[6，7]。上述二者水平在心力衰竭中的应用价值已经获得共识。根据2009 ACCF/AHA心力衰竭指南建议，血浆BNP和Ntpro BNP水平可用于心力衰竭的诊断、危险分层、预后评价，但不能用于治疗的调整[8]。

　　3 心脏型脂肪酸结合蛋白(HFABP)

　　HFABP是大量存在于心肌细胞浆内的可溶性小分子细胞质蛋白，具有高度心肌特异性，主要存在在于心室中，心房的含量相对较少。HFABP是细胞内长链脂肪酸的载体蛋白，与长链脂肪酸可逆的非共价结合，在心肌细胞对脂肪酸的利用及相关信号转导中发挥重要作用。心肌细胞损伤时HFABP释放入血，是心肌细胞损伤的早期敏感指标。冠脉搭桥(CABG)术后发生心肌梗死的患者，术后1 hHFABP即升高，是诊断CABG术后心肌梗死的敏感、特异指标，明显优于肌钙蛋白Ⅰ(术后12 h才升高)[9]。HFABP升高是急性冠脉综合征患者死亡、再梗死和发生心力衰竭的独立危险因素[10]，血浆HFABP水平与心力衰竭的严重程度有关，心功能越差，血浆HFABP水平越高，并且与不良预后密切相关，因此对心力衰竭的诊断及预后判断有较高应用价值，连续监测血清HFABP水平对于指导治疗亦有一定价值[11]。

　　4 心肌营养素1(CT1)

　　CT1是白细胞介素6(IL6) 超家族成员，由201个氨基酸残基组成，由心肌细胞和心脏成纤维细胞在缺氧、室壁张力增加、AgⅡ等刺激信号作用下产生的，其受体是由gp130 和白血病抑制因子受体组成的异源二聚体。CT1与其受体相互作用，激活一系列信号通路。其胞内信号途径包括ERK、MAPK、JAK/STAT、PI3K/Akt等，下游调节因子有ERK相关转录因子、STAT3、NF B、热休克蛋白(HSP)56、70、90等。CT1一方面诱导心肌细胞肥大及功能障碍，又有保护心肌细胞免受缺血、再灌注损伤、抑制心肌细胞凋亡作用[12]。心力衰竭动物模型中心肌CT1基因表达增加[13]，而人类心力衰竭患者循环CT1水平亦增加[14] 。Tsutamoto等[15]入选了125例慢性心力衰竭患者，其中男94例，女31例，平均年龄60岁,平均随访了2.9年,发现慢性心力衰竭患者血浆CT1水平随心力衰竭的严重程度增加，与左室射血分数负相关，是慢性心力衰竭患者病死率增加的独立预报因子。血浆CT1水平对慢性心力衰竭患者的预后具有较高的预测价值，与BNP一起能更准确的预示死亡危险。

　　5 膜联蛋白A5(Annexin A5，AnxA5)

　　膜联蛋白家族组织分布广泛，无所不在，以Ca2+依赖方式与带负电荷的磷脂结合。膜联蛋白结构上具有高度同源性，N末端为可变区，C末端保守，有4个(AnxA6除外)约70个氨基酸残基组成的重复序列，每个重复序列都有α螺旋结构，含有钙结合位点。与Ca2+结合后发生构象变化，暴露出疏水区，发生寡聚化，与磷脂的亲合力增加，并向细胞核或细胞膜移位，参与多种细胞内、外过程，如促有丝分裂信号转导、分化、细胞膜运输、胞吞、胞吐作用等[16]。AnxA5是膜联蛋白家族成员，与磷脂酰丝氨酸亲合力很高，在各种凋亡刺激信号作用下心肌细胞表达增加，而膜联蛋白A5过量表达可通过Ca2+信号及线粒体代谢进一步加剧细胞凋亡。心力衰竭患者，血清膜联蛋白A5增加，与左室舒张末期内径正相关，与左室射血分数成负相关[17]。

　　6 半乳凝素3 (Galectin3)

　　半乳凝素3是半乳凝素家族成员，是2935KD的嵌合体型半乳凝素,N末端为串联排列的氨基酸重复序列，共110～130氨基酸残基，是其生物活性所必需的，C末端有一个糖类识别结构域，由130个氨基酸残基组成，具有凝集素活性。半乳凝素3通过C末端与糖类配体(如N乙酰氨基乳糖)结合，通过N末端与非糖基化分子配体(如细胞表面受体、细胞外受体)结合。主要位于细胞质中，细胞核及线粒体中亦少量分布。可通过非经典分泌途径分泌到细胞外，与细胞表面受体和糖蛋白相互作用，参与跨膜信号转导。正常心肌低表达半乳凝素3，肥大心肌表达明显上调。半乳凝素3促进巨嗜细胞游走、成纤维细胞增生和纤维化，在心肌重塑和心力衰竭的病理发展过程中具有重要作用[18]。对240例慢性心力衰竭患者平均随访3.4年，结果提示血浆半乳凝素3水平与心力衰竭的患者的不良预后密切相关[19]。多变量回归分析显示，血浆半乳凝素3水平是急诊呼吸困难患者是60 d内病死率和60 d内死亡或再发心力衰竭复合终点的独立预报因子[20]。

　　由于篇幅的限制,尚有许多生化标记物这里未细致阐述,如肌钙蛋白、ST2、骨桥蛋白、骨保护素等等。随着研究的深入，还会有新的生化标志物不断涌现。筛选敏感性、特异性较高、方便快捷、价格低廉的生化标志物对于心力衰竭的临床诊断、治疗及预后评价具有重要临床意义。选择几种生化标记物联合应用有可能提高诊断的可靠性。

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