高血压合并左室肥厚患者晚期糖基化产物与血管紧张素Ⅱ的相关性研究

　　作者：张克巨 李 莉 崔天祥 作者单位：郑州大学第二附属医院心内科 郑州 450014

　　【摘要】 目的 探讨血清晚期糖基化产物(AGEs)与血浆血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)在原发性高血压(EH)合并左心室肥厚(LVH)患者中的水平及二者的相关性。方法 分别用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)及放射免疫法(RIA)测定50例健康者(对照组)，85例高血压患者的血清AGEs及血浆AngⅡ含量。根据LVMI把高血压患者分为52例EH患者(EHNLVH组)和33例EH合并LVH患者(EHLVH组)。结果 与对照组比较,EH组AngⅡ、AGEs含量均增高，EHNLVH组P<0.05,EHLVH组P<0.01;相关性分析显示EH患者AGEs与AngⅡ呈正相关;LVMI值与AGEs、AngⅡ呈正相关。 结论 AGEs和AngⅡ与EH及EHLVH的发生发展有关，且二者存在相互作用。

　　【关键词】 原发性高血压;左心室肥厚;糖基化终末产物;血管紧张素Ⅱ

　　Correlation study of serum advanced glycosylation endproducts and plasma angiotensinⅡ on left ventricular hypertrophy in hypertensive Zhang Keju,Li Li,Cui Tianxiang.Department of Cardiovascular Medicine, the Second Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450014, China

　　【Abstract】 Objective To observe the levels of serum advanced glycosylation endproducts(AGEs) and plasma angiotensin Ⅱ (AngⅡ)in the patients with essential hypertension(EH),and explore their relationship on the occurrence and development of left ventricular hypertrophy(LVH).Methods The study included 33 hypertensives with LVH (EHLVH group),52 hypertensives without LVH (EHNLVH group),and 50 healthy people (control group),above the EH patients were divided into two group by the standard of LVMI. Serum AGEs with enzyme immunoassay method(ELISA) and plasma AngⅡ with radioimmunoassay method were measured, then the data were analyzed. Results The levels of AGEs and AngⅡ in EH patients were higher than those in control group (P<0.05),and the appearance of these were more obvious in EHLVH group than that in EHNLVH group(P<0.01). In the EH patients, serum AGEs were respectively associated with plasma AngⅡ, and LVMI was positively correlated with AGEs and AngⅡ. Conclusion AGEs and AngⅡ take part in the mechanism of the development of hypertension and left ventricular hypertrophy,and their relation is interaction.

　　【Key words】 Essential hypertension; Left ventricular hypertrophy;Advanced glycation endproducts;Plasma angiotensinⅡ

　　原发性高血压发病机制尚不十分清楚，可影响到脑、心、肾等主要脏器的血流动力学，约54%的脑卒中和47%的缺血性心脏病的发生均与高血压有关，严重危害人类健康。超声心动图检查发现20%～40%高血压病患者合并LVH，文献报道EH合并LVH时，心肌缺血、心力衰竭、心律失常和心脏猝死发生率较高，受到临床重视，积极探索其发病机制有助于疾病的预防和治疗。本研究将对EH及合并LVH患者血中AGEs和AngⅡ的水平以及二者可能存在的相互关系进行分析。

　　1 对象与方法

　　1.1 研究对象 原发性高血压组85例，男47例，女38例，平均年龄(54.0±11.9)岁，其中EHLVH组33例，EHNLVH组52例。高血压诊断按2005年修订版《中国高血压防治指南》诊断标准，SBP≥140 mmHg和(或)DBP≥90 mmHg。根据LVMI(正常参考值≤125 g/m(男)，或≤110 g/m(女))分为原发性高血压合并左心室肥厚组(EHLVH组)和原发性高血压组。正常血压对照组选取我院体检中心健康体检者50例，男25例，女25例，平均年龄(50.7±12.9)岁，与EH组性别、年龄、体质量等差异无统计学意义。高血压组未服或停用降压药2周，且排除继发性高血压、糖尿病、严重肝肾脏疾病、质量妊娠者等。所有入选者均为汉族。

　　1.2 方法 所有受检者均空腹清晨抽取肘静脉血样本，分离出血清和血浆，放置于-70℃超低温冰箱保存备检。用双抗体夹心酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清AGEs含量，放射免疫法(RIA)测定血浆AngⅡ含量。记录受试对象血压，在安静状态下以Korotoff法测量右上臂血压，取三次平均值，并记录心率及身高，体质量。常规生化测定肝肾功能、血脂、血糖等。试验者均做心脏彩超，采用美国飞利浦iE33型彩色超声多普勒，常规测量舒张末期左室内径(LVDd)、室间隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPW)。根据Devereux公式，计算左室质量(LVW)和左室质量指数(LVWI)，即LVW(g)=0.8×1.04×[(LVDd+IVST+LVPW)3-LVDd3]+0.6, LVMI(g/m)=LVW/体表面积(BSA)。体表面积计算采用Stevenson公式,即BSA=0.0061×身高(cm)+0.0128×体质量(kg)-0.1529。依据2007年ESH/ESC高血压指南提出的LVMI作为诊断标准:男>125 g/m2,女>110 g/m2。

　　1.3 统计学分析 所有数据采用SPSS13.0软件包进行分析，数值变量用(±s)表示，多组计量资料的均数比较用方差分析，均数间多重比较用LSD法，直线相关分析用Spearman分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

　　2 结果

　　2.1 一般资料比较 正常对照组、高血压组(EH组)、高血压合并左心室肥大组(EHLVH组)3组间一般资料比较,除血压与体质量指数外,其余情况均无统计学意义。3组间AGEs与AngⅡ比较，原发性高血压组和原发性高血压合并左室肥厚组AGEs及AngⅡ含量均高于正常对照组,而合并左室肥厚组高于高血压组,经过统计学分析显示3组数据比较具有统计学意义。见表1。表1 各组血中AGEs、AngⅡ含量的比较注:与正常组比较，﹡P<0.05，﹡﹡P<0.01,与高血压比较#P<0.05表2 EH组AGEs、AngⅡ及LVMI间的相关分析(r值)注：P<0.01

　　2.2 相关性分析 在EH组里对AGEs、AngⅡ及LVMI进行相关性分析,结果显示AGEs和均与LVMI呈正相关,AGEs与AngⅡ两者之间亦呈正相关,见表2。

　　3 讨论

　　原发性高血压及其引起的左心室肥厚对人类健康危害甚大，且发病机制复杂，可能与遗传、代谢、血压升高的水平等因素有关。目前认为原发性高血压左心室肥厚与心肌纤维胶原的重构关系密切，压力与容量负荷和循环及组织局部神经内分泌激素在致LVH中起重要作用。循环与心肌局部的肾素血管紧张素醛固酮系统共同参与心肌纤维化过程。近年研究表明AGEs在心血管疾病发生中起一定的作用。AGEs是生物大分子，是如蛋白质等的游离氨基在无酶条件下与葡萄糖反应形成的产物，具有广泛的致病作用。研究表明,AGEs能直接修饰细胞外基质(ECM )蛋白,调控ECM的合成与降解,并与多种细胞因子介导了成纤维细胞的转分化和上皮间质细胞的转化, 进而导致细胞外基质的过度分泌, 并最终形成纤维，而且还能通过多种途径上调TGFβ及其他前纤维化因子的表达。Zhou 等发现AGEs的浓度可能与纤维化的程度呈正相关。Huang 等研究认为,AGEs 与AGEs受体(RAGE) 的结合可激活活化蛋白(AP1)、蛋白激酶C (PKC) 以及JA K/ STAT等信号转导分子, 刺激TGFβ和CTGF 等致纤维化细胞因子表达, 进而促进间质细胞的活化和ECM成分的蓄积,导致纤维化的形成。PKC还可增加ACE的表达,进一步使血清和组织中AngⅡ增多，识别其特异性受体,致心肌重塑和心肌肥大。用AGEs处理的心脏成纤维细胞导致p38细胞丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、ERKs、JNK以及转录因子像ATF2和NFκв等信号分子的激活，此外基质金属蛋白酶MMP2、MMP9、MMP13的活性和表达被诱导，可能与纤维化后的组织重构有关，提示AGEs可能是防止心脏重构的治疗靶点。Ralica通过研究过表达RAGE的转基因糖尿病小鼠，推测AGEs在糖尿病心肌病中起一定作用。糖尿病大鼠用氨基胍(AGEs抑制剂)治疗,可使左室肥厚减轻，推测AGE 与受体结合，促使胶原聚积、心肌肥厚、大动脉硬化、心脏功能紊乱。Iribarren 等认为心脏舒张功能受损的严重程度可能与AGEs引起的心肌细胞炎症反应有关。老年人和糖尿病患者血中AGEs水平升高，糖基化的胶原之间交联形成使心室壁弹性减低，硬度增加。

　　长期以来对AGEs的研究主要集中在糖尿病患者及动物实验中，而在原发性高血压患者以及伴左心室肥厚的方面文献报道不多。有临床研究显示，贝那普利可抑制SHR主动脉VSMC及VEC上的AGEs表达，推测AGEsRAGE系统和RAS系统在心血管系统疾病中发挥着关联性的作用。本研究限于EH合并LVH发病机制的一个方面。

　　本研究结果表明，EHNLVH组与EH LVH组患者血浆AngⅡ含量均增高，同时伴有血清AGEs含量增高，且与之呈正相关，提示AngⅡ与AGEs在EH合并LVH的发病机制中具有协同作用，这与Kazuo Nakamura研究结果一致。本研究阐述AGEs与AngⅡ在EH合并LVH发病机制中的作用，期望能够在高血压左室肥厚的预防和治疗以及新药开发领域提供新的理论依据。

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