注射用盐酸多西环素治疗急性细菌性感染随机、双盲、平行对照多中心临床研究

　　作者：袁吉吉,杨春,黄文祥,贾杰,钟良宝,刘振湘,陈文

　　摘要： 目的 评价国产注射用盐酸多西环素治疗急性呼吸道及泌尿道感染的有效性与安全性。方法 采用多中心随机双盲对照试验设计，试验药盐酸多西环素注射液静脉滴注，每次200mg，每日1次，疗程5～12d;对照药阿奇霉素每次500mg，每日1次，静脉滴注，疗程5～12d。结果 试验组、对照组的总体临床有效率与痊愈率分别为9764%、7953%与9435%、6774%;两组的细菌清除率分别为9674%和9605%;对革兰阴性菌的清除率试验组为9608%，对照组为9556%;对革兰阳性菌的清除率试验组为9756%，对照组为100%，经统计学分析无显著差异(P>005);对支原体的清除率试验组为9333%，对照组为7778%，统计学分析有显著性差异(P<005)。纸片药敏结果表明临床分离菌对多西环素敏感率与米诺环素、阿奇霉素、阿米卡星、头孢噻肟、左氧氟沙星比较，均无统计学差异。MIC结果提示多西环素对多种需氧革兰阳性、阴性菌有较强的抗菌活性，对支原体也有良好的抗菌活性。试验组与对照组不良事件发生率分别为1783%与1349%，两组比较无显著性差异(P>005)，两组不良事件均以静脉刺激及消化道反应为多见，无严重不良事件发生。结论 盐酸多西环素注射液抗菌谱广、抗菌活性强，治疗各种敏感菌所致的急性轻、中度呼吸道、泌尿道细菌及支原体感染均有很好临床疗效和细菌学疗效，不良反应发生率低。

　　关键词： 多西环素,阿奇霉素,呼吸系统感染,泌尿系统感染

　　ABSTRACT Objective To evaluate the safety and efficacy of domestic intravenous doxycycline for injection in the treatment of acute respiratory tract and urinary tract infections. Method A multicenter, doubleblind, randomized controlled clinical trials of intravenous doxycycline and azithromycin on patients with acute bacterial infections were conducted. The dosage of doxycycline was 02g, once daily, 5～12d and azithromycinwas 05g once daily, 5～12d. Both drugs were given intravenously. Results The overall efficacy rate and　cure rate in trial and control group were 9764% vs 7953% and 9435% vs 6774% respectively. The bacterial clearance rates were 9674% vs 9605% respectively. There were no statistically significant differences of the above results between the two groups. The clearance rates for mycoplasma were 9333% and 7778% respectively. It showed that there was statistical difference between two groups (P<005). Disk agar diffusion test showed the sensitive rate of clinical isolates to doxycycline was same to the other antibacterial agents. MIC values showed the doxycycline had a good antibacterial activity to major grampostive and gramnegative bacteria, including mycoplasma. The adverse drug reaction rates were 1783% and 1349% in doxycycline and azithromycin group respectively. There were no serious adverse effective. Conclusion The results suggested that demostic doxycycline for injection is an effective and safe drug in the treatment of acute respiratory tract infections and urinary tract infections.

　　KEY WORDS Doxycycline,Azithromycin,Respiratory tract infections,Urinary tract infections

　　多西环素(doxycycline)属半合成、强效四环素类抗生素。与四环素相比，具有抗菌作用较强、半衰期长和不良反应少等特点。体内、外试验均表明它对革兰阳性需氧菌中包括金葡菌、链球菌和革兰阴性需氧菌中的淋病奈瑟菌和部分革兰阴性菌有良好的抗菌作用，对支原体、衣原体也有作用[1，2]。本研究通过多中心随机、双盲、平行对照试验，评价盐酸多西环素注射液治疗急性呼吸道、泌尿道感染的安全性和有效性。

　　1 材料与方法

　　1.1 试验设计采用多中心随机双盲对照试验，用双盲、区组分层均衡随机法。

　　1.2 试验药品及给药方法试验药 盐酸多西环素冻干粉剂(100mg)，海口奇力制药有限公司提供，批号20040712，室温保存，有效期二年。每次200mg，每日1次，溶于生理盐水或5%葡萄糖注射液500～1000ml静脉滴注，疗程5～12d。对照药 阿奇霉素冻干粉剂(250mg)，海口奇力制药有限公司提供，批号040792，室温保存，有效期二年。每次500mg，每日1次，溶于生理盐水或5%葡萄糖注射液500～1000ml静脉滴注，疗程5～12d。

　　1.3 试验病种与菌种急性呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染具有明显的感染症状、体征和化验异常。选择对试验药和对照药均敏感的致病菌。

　　1.4 病例选择标准年龄18～65岁的住院或门诊患者，性别不限，经临床、实验室及细菌学确诊，并对试验药和对照药均敏感的革兰阳性菌、革兰阴性菌、支原体、衣原体所致感染，试验前未用过其他抗菌药物或用过后确证无效，同意参加本试验。试验方案经重庆医科大学附属第一医院伦理委员会审批后实施。下列情况不入选：对大环内酯类、四环素类药物有过敏史;有严重心、肝、肾疾患或造血功能障碍、出血倾向及出血性疾患者;因某些基础疾病须长期使用抗凝剂、制酸剂者;有精神、神经系统疾患者;妊娠、哺乳期妇女;晚期肿瘤患者;对试验药物耐药者。停药标准为未能按本试验方案完成试验者，出现严重不良反应或化验值明显异常不宜继续用药者，用药3d病情无改善者或者加重者，病人或家属要求停药者。

　　1.5 观察项目及指标(1)试验期间逐日观察症状、体征变化，并密切观察各种不良反应的发生时间、表现、程度、处理及结果。(2)实验室及辅助检查的项目包括：用药前、治疗中及停药后d1各查一次血、尿常规及肝肾功能;下呼吸道感染患者治疗前及治疗结束后各做一次X光胸片检查;用药前及停药后d1各作细菌培养一次;泌尿生殖道感染者同时检查支原体、衣原体，用药前及停药后d1各作一次检查。用纸片法测定分离菌对多西环素、阿奇霉素、米诺环素、阿米卡星、头孢噻肟、左氧氟沙星的敏感性。各参研单位临床分离菌集中在临床试验负责单位，经鉴定后以琼脂稀释法测定其对上述抗生素的MIC值。

　　1.6 不良事件评价标准评价不良事件和化验值异常与所试验药物的关系按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关五级进行评价，前三者计为不良反应。

　　1.7 疗效评价标准临床疗效评价标准按痊愈、显效、进步及无效四级评定，痊愈与显效计为有效，并据此计算有效率。细菌学疗效评价标准按清除、部分清除、未清除、替换及再感染五级标准。

　　1.8 统计学分析临床定量资料用配对进行t检验测出P值，定性资料进行卡方检验或精确概率法检验，比较试验与对照组各项指标是否有统计学差异。

　　2 结果

　　2.1 一般临床资料本次临床试验共入选255例，其中多西环素组129例，阿奇霉素组126例。试验期间因各种原因脱落4例(试验组和对照组各2例)，多西环素组与阿奇霉素组纳入疗效的病例分别为127例与124例，纳入安全性分析集的病例分别为129例与126例。两组比较，一般临床的资料各参数均无统计学显著性差异。

　　2.2 疗效评价(1)临床疗效评价 多西环素组与阿奇霉素组分别治疗127与124例患者，选择的受试者为呼吸道及泌尿道感染，取得了满意的疗效，停药1周后两组均无复发病例。多西环素组总体痊愈率和有效率分别为7953%(101/127)、9764%(124/127);阿奇霉素组为6774%(84/124)、9435%(117/124)，统计学比较无显著性差异。对呼吸系统感染，多西环素组痊愈率6769%，有效率9538%;阿奇霉素组痊愈率为6250%，有效率9375%，无显著性差异。对泌尿系统感染，多西环素组痊愈率9032%，有效率100%;阿奇霉素组痊愈率为7333%，有效率9500%，两组痊愈率有显著性差异(P<001，表1)。(2)细菌学疗效评价 本次临床试验共分离出致病菌168株，支原体42株。其中多西环素组分离出致病菌92株，支原体15株;阿奇霉素组分离出致病菌76株，支原体27株，病原学阳性率分别为8425%(107/127)和8307%(103/124)，无统计学显著差异(P>005)。试验组细菌学疗效痊愈率及有效率分别为7717%(71/92)和9674%(89/92);对照组细菌学疗效痊愈率及有效率分别为6053%(46/76)和9474%(72/76)，经统计学分析，试验组痊愈率优于对照组，有显著性差异(P=00226);两组有效率无显著性差异(P>005)。试验组与对照组对革兰阴性菌感染患者临床疗效均无显著性差异(P>005)，但试验组对革兰阳性菌感染者的临床痊愈率高于对照组的临床痊愈率，有显著性差异(P=00103);两组有效率差异无显著性(P>005)。由此可见，多西环素对各种细菌感染疗效肯定，特别对革兰阳性菌感染疗效尤为突出。两组对支原体感染的痊愈率和有效率经统计学分析无显著性差异(P>0.05，表2)。(3)细菌清除率比较 251例入选病例共分离出致病菌168株，支原体42株。试验组分离出92株细菌，支原体15株，其中89株细菌被清除，细菌清除率为9674%(89/92)，对革兰阳性菌的清除率为9756%， 对革兰阴性菌的清除率为9608%， 对支原体的清除率为9333%。对照组分离出76株细菌，支原体27株，其中73株细菌被清除，细菌清除率为9605%(73/76)，对革兰阳性菌的清除率为100%，对革兰阴性菌的清除率为9556%，对支原体的清除率为7778%。两组比较细菌清除率无统计学显著性差异(P>005)，对支原体的清除率多西环素组高于阿奇霉素组，有统计学显著性差异(P=00324)。

　　2.3 细菌纸片法药敏结果临床共分离致病菌168株，对其中的166株细菌(2株淋球菌除外)进行纸片药敏实验，结果显示，细菌对多西环素、米诺环素、阿奇霉素、阿米卡星、头孢噻肟、左氧氟沙星的敏感率分别为10000%、9578%、9277%、9036%、9217%和9337%，采用多组资料的χ2检验，各种抗菌药物纸片药敏结果的的敏感率比较，均无统计学差异(P>005)。

　　2.4 最低抑菌浓度(MIC)的测定对166株临床分离菌进行了MIC测定。结果表明多西环素对多种需氧革兰阳性、阴性菌有较强的抗菌活性，对溶血性链球菌、肺炎链球菌、金葡菌、粪肠球菌属等革兰阳性菌有较好的抗菌活性，对大肠埃希菌属、嗜血菌属、克雷伯菌属及部分肠杆菌属科也有良好的抗菌活性(表4)。

　　2.5 安全性评价随机对照试验中进行安全性评价的多西环素组病例数为129例，其中经评定与研究药物肯定、很可能和可能有关的不良反应有22例，包括静脉刺激征、胃肠道反应、头晕、心悸、肝酶学升高等，不良反应发生率1705%;阿奇霉素组进行安全性评价的例数为126例，其中经评定与研究药物肯定、很可能和可能有关的不良反应有17例，包括静脉刺激征、胃肠道反应、皮疹、心悸等，不良反应发生率1349%。两组不良反应发生率比较无统计学差异(P=04882)。两组不良反应均以局部刺激及消化道反应为多见，可能与输注的浓度较高和输液速度较快有关，但患者均可耐受，勿需特殊处理也不影响疗程完成。极少患者可有皮疹及肝酶学升高，治疗过程中应予注意。两组均未发生严重不良事件。

　　3 讨论与结论

　　多西环素是土霉素的脱氧物，为一强效四环素类抗生素，其抗菌原理是通过阻断细菌蛋白质合成的各个环节，抑制细菌的复制，达到抗菌效果。与四环素相比，它具有抗菌作用较强、耐药株少、半衰期长和不良反应少等特点。体内、外试验均表明它对革兰阳性需氧菌中包括金葡菌、链球菌和革兰阴性需氧菌中的淋病奈瑟菌、嗜麦芽寡养单胞菌和部分革兰阴性菌有良好的抗菌作用。国外已用于临床，主要用于呼吸系统感染、泌尿系统感染、生殖系统感染和胆道感染等。多西环素脂溶性较大，口服或静脉给药的血药浓度几乎相等，90%～100%吸收，2～4h血药浓度可达高峰。分布于全身，在前列腺、鼻窦及其分泌物、脑脊液中浓度较高。药物经肝肠循环肾小管可再吸收，半衰期长达20h，有效血药浓度可维持24h以上。多西环素口服吸收快，可迅速达到有效血药浓度，维持时间长，因此以往临床上主要应用其片剂、胶囊;抢救重症患者以及昏迷、消化道功能障碍者则采用静脉注射或静脉滴注为宜，目前国内已有胶囊、片剂、口服液等多种剂型[3～5]的生产和应用，但冻干粉剂尚无上市与临床应用的报道。国产注射用盐酸多西环素由海口奇力制药有限公司开发研制开发成功，其临床疗效研究结果表明，多西环素组与阿奇霉素组分别治疗127与124例呼吸道及泌尿道感染患者，取得了满意的疗效，停药1周后两组均无复发病例。多西环素总体痊愈率和有效率及对呼吸系统感染痊愈率和有效率，与阿奇霉素无显著性差异，但对泌尿系统感染，多西环素组痊愈率9032%，高于阿奇霉素组痊愈率，有显著性差异。对不同细菌感染的临床疗效结果表明，多西环素组痊愈率优于阿奇霉素组，有显著性差异。对革兰阳性菌感染患者的痊愈率，多西环素组优于阿奇霉素组，有显著性差异。由此可见，多西环素对各种细菌感染疗效肯定，特别对革兰阳性菌感染疗效尤为突出。细菌学疗效结果显示，多西环素对革兰阳性菌的清除率为9756%，对革兰阴性菌的清除率为9608%，对支原体的清除率为9333%。与阿奇霉素比较细菌清除率无统计学显著性差异。多西环素组对支原体的清除率高于阿奇霉素组，表明多西环素对支原体有也有较好的作用，与文献报道相似[6～8]。对临床分离的致病菌进行纸片敏试测定及最低抑菌浓度测定，结果表明多西环素对多种需氧革兰阳性、阴性菌有较强的抗菌活性，对溶血性链球菌、肺炎链球菌、金葡菌、粪肠球菌属等革兰阳性菌有较好的抗菌活性,对大肠埃希菌属、嗜血菌属、克雷伯菌属及部分肠杆菌属科细菌也有良好的抗菌活，与文献报道相似[9]。多西环素临床不良反应发生率与阿奇霉素相近。不良反应以局部刺激及消化道反应为多见，极少患者可有肝酶学升高，与文献报道的结果相似[10]，治疗过程中应予注意。综上所述，注射用盐酸多西环素治疗呼吸系统和泌尿系统的急、慢性细菌、支原体感染疗效确切，不良反应少，安全性较好，对敏感细菌感染疗效确切，部分指标(革兰阳性菌感染痊愈率、支原体清除率)优与阿奇霉素，说明多西环素注射液在治疗呼吸道、泌尿道细菌及支原体感染有较好的应用前景。

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　　(重庆医科大学附属第一医院 重庆市传染病寄生虫病学重点实验室， 重庆400016;海南省人民医院， 海口570311;海南医学院附属医院， 海口570102;海口市人民医院， 海口570208;海南省农垦总局医院， 海口570311)