碘造影剂肾病及预防

　　作者：吴学胜　　作者单位：天津泰达国际心血管病医院放射科，天津 300457

　　【关键词】 碘,造影剂,肾病,泌尿

　　二十世纪三十年代初，碘化造影剂首次用于泌尿道造影，此后的几十年，尤其是近二十年来，由于新技术的不断发展，包括CT增强检查、CT冠状动脉造影和经皮冠状动脉介入治疗的推广，造影剂使用人群越来越多。因此有关对比剂的相关并发症尤其是造影剂肾病也越来越受到人们的关注。

　　1 定义

　　造影剂肾病(CIN)一般是指使用造影剂72h之内，血清肌酐较基线升高25%或0.5mg/dL(44umol/L)以上为特征的肾功能损害，而无其它原因可以解释[1]。CIN的这一定义是采纳欧洲泌尿生殖放射协会(ESUR)对比剂安全性委员会的定义。有研究表明60%的CIN，血肌酐升高发生在使用造影剂后24h之内，到72h后90%的病例已表现出血肌酐的升高[2]，因此，对造影72h以后出现的血肌酐升高，应考虑造影剂以外其它病因的可能。血肌酐的峰值一般出现在造影后第4～5天，第7～10天可恢复到原有水平[3]。CIN多数患者临床表现为非少尿型肾衰，若出现少尿型肾衰，多病情严重，常需要透析治疗[4]。

　　2 造影剂的分类

　　一般碘造影剂分为离子型和非离子型造影剂。碘造影剂的肾毒性主要与渗透性有关，造影剂按药物的渗透压可分为高渗、低渗和等渗造影剂，高渗性造影剂主要代表药物泛影葡胺，低渗性造影剂主要代表药物欧乃派克、优维显，等渗性造影剂主要代表药物威视派克。

　　3 发病机制

　　造影剂肾毒性发生的病理机制目前尚不十分明确，一般认为与造影剂的直接肾毒性作用，继发性肾血流动力学改变和肾小管阻塞有关。造影剂的直接肾毒性作用已经得到证实，造影剂以原形或其代谢产物的方式经肾脏排泄，直接导致肾小管损害，大剂量或高浓度的造影剂可直接作用于肾小管上皮细胞，引起肾小管上皮细胞坏死，尿酸盐结晶或TammHosfall蛋白沉积阻塞肾小管，同时造影剂的肾小管毒性还可以引起近端肾小管细胞浆空泡化，破坏肾小管细胞线粒体的完整，干扰细胞氧化代谢[5]。

　　4 流行病学

　　临床上碘化造影剂的不良反应除了过敏反应、心血管反应、消化系统反应、神经系统反应等低发低危害等不良反应以外，还有肾脏毒性反应，国内甚至有急性肾功能衰竭死亡的报告。

　　由于对象选择、造影剂种类与剂量、是否干预治疗等多种情况不同，文献报道CIN发病率有很大差异。CIN在普通人群中的发病率小于2%。基础血肌酐为106～256.4μmol/L时CIN发病率为4%～20%，糖尿病患者的基础血肌酐为132.6～601.1μmol/L时CIN发病率为8%～92%[6]

　　5 危险因素

　　5.1 原有肾功能不全 原有肾功能不全是公认的最强的独立危险因素。Rich等报告，基础血肌酐(SCr)为1.5～1.8mg/dL(132～159μmol/L)者，造影后CIN发生率为4.7%，SCr为2.0～2.4mg/dL(176～212μmol/L)者，CIN发生率为14.3%。在高危患者，SCr为2.5～2.9mg/dL(220～256μmol/L)者，CIN发生率20%。Solomon报道，当SCr>5mg/dL(442μmol/L)时，50%的患者发生不可逆转的CIN。cochran等的研究也证明，有肾病基础的患者发生CIN的危险性是其它人的6.6倍[7]。

　　5.2 糖尿病 糖尿病患者的CIN发生率5.7%～29.4%。一组统计315例冠脉造影和(或)PCI术患者中，共发生CIN19例，发病率6.03%。其中在无肾功能不全无糖尿病组中，CIN发病率为3.1%。在无肾功能不全有糖尿病组中，CIN发病率为4.3%。两组比较无显著差异。在有肾功能不全无糖尿病组中CIN发病率为18.8%，在既有肾功能不全又有糖尿病组中，CIN发病率达50%[8]。

　　5.3 造影剂剂量和渗透性 造影剂用量对肾毒性反应的发生有影响。研究显示肾毒性与造影剂的用量相关，大剂量造影剂：其定义为超过造影剂限制量，造影剂限制量(Vmax)计算公式为：Vmax(mL)=W×5/血肌酐(mg/dL)，W为体重(kg)。Cigarroa等提出造影剂用量计算公式最大用量不得超过300ml。一项大规模的研究发现，当造影剂剂量低于100mL这一临界值时，不会发生需要透析的CIN[9]。根据ESUR问卷调查表而就临界剂量达成的共识为：当对比剂的浓度为300mg/mL时，血清肌酐浓度正常的患者为400mL，血清肌酐浓度为130～300μmol/mL的患者为150mL，血清肌酐浓度较高的患者为60～100mL[1]。Cigarroa将患者随机分为两组，一组不限制造影剂的用量，另一组用量严格限制在上述大剂量造影剂公式估算值内，最大剂量小于300mL。结果显示，限制造影剂用量组中造影剂肾病发生率为2%，没有限制用量组造影剂肾病发生率为21%[10]，另有一组研究显示>200mL组肾功能不全者明显增加(15%);50～100mL组无新发生肾功能不全者;100～200mL组新发生肾功能不全3.77%。由此可以看出造影剂<200mL时对肾功能的影响较小，而>200mL时发生肾功能不全的可能性明显增加。减少造影剂用量可降低造影剂肾病发生率，用量<2mL/kg相对安全，但即使用量20～30mL仍有发生造影剂肾病的可能。因此造影剂用量与造影剂肾病发病率之间并不存在线性关系，而是一种阈值关系。回顾性分析发现超过阈值人群中造影剂肾病发病率为21%～37%，未超过阈值人群中仅为0%～2%[11]。一项大样本的注册研究入选1 650例PCI患者，对比剂量超过最大推荐剂量2.4%的患者因为CIN而需要接受透析治疗，而小于最大推荐剂量时仅0.2%的患者需要透析治疗[12]。

　　临床大样本研究分析表明，与高渗透造影剂比较，低渗造影剂在高危患者中肾毒性反应的发生率明显要低，一般来讲，高渗造影剂(如离子型、单聚体的泛影葡安)的肾毒性反应发生率比低渗造影剂(如非离子型，单聚体的碘海醇，碘普罗胺和碘帕醇)和等渗造影剂(如非离子型，二聚体的碘曲仑和碘沙醇)均高。Rudnick等[13]进行了大规模前瞻性的随机实验，包括1 196例患者，其中192例患者有不同程度的肾功能不全。结果发现高危人群中低渗透造影剂组造影剂肾病发病率12%，高渗组为27%，对血肌酐小于1.6mg/dL 的肾功能正常者，无论有无糖尿病，低渗造影剂无优势。但对血肌酐大于1.6mg/dL的患者，低渗造影剂使CIN的发生率由36%下降到21%，差异十分显著。糖尿病和非糖尿病的肾功能不全患者都得到了相同的结果。对多个研究结果进行多因素分析提示低渗透造影剂能将肾功能不全患者CIN的发生率降低50%[14]。低渗造影剂与等渗造影剂的肾毒性反应发生率在不同的患者中是有差别的，如在无糖尿病和肾损害的患者中两类造影剂的肾毒性反应发生率相似。而在患糖尿病和肾损害的患者中等渗造影剂肾毒性反应的发生率低于低渗造影剂[15]。Aspelni等报告了一项在129例糖尿病伴肾功能不全(血清肌酐1.5～3.5mg/dL)的患者，有关等渗性和低渗性非离子造影剂，在高危患者的中毒性肾损害的研究中，等渗性造影剂iodixanol(威视派克)比低渗性的造影剂iohexol(欧乃派克)更少诱导糖尿病和慢性肾功能衰竭患者血清肌酐的上升，在0～3d同基线相比血清肌酐上升的峰值在iodixanol组明显比iohexol组低。等渗性造影剂组CIN的发生率为3.1%，而低渗性造影剂组为26.2%。在大量高危患者的肾脏方面的研究中，可以证明等渗性造影剂比低渗性造影剂具有更低的肾脏毒性，两种对比剂的差异非常大，强烈支持在这组患者中使用威视派克。尽管如此，我们认为对于结论仍需随机对照实验进一步证实其差异[5]。

　　5.4 老年人 老年人作为一个特殊群体，一方面常常存在糖尿病、脂代谢紊乱、冠心病等多个危险因素，另一方面其肾脏功能随年龄增长逐年下降，发生CIN的机率相对增高。孙晓楠等报道60岁以上人群造影剂肾病发生率为11.52%，明显高于30～59岁人群发生率3.45%[16]。

　　5.5 其它危险因素 其它危险因素包括血管内有效血容量减少(包括充血性心力衰竭、肝硬化、肾病综合征等)、使用肾毒性药物(包括环胞霉素A、氨基苷类、两性霉素、顺氯氨铂)、多发性骨髓瘤、使用血管紧张素转换酶抑制剂等可能都是CIN的危险因素。

　　5.6 危险分级 随着危险因素的增加，患CIN的危险性也随着增加。无危险因素时，CIN的发生率为1.2%。有1个危险危险因素时，CIN的发生率为11.2%，出现2个或2个以上危险因素时，则CIN的发生率>20%[17]。

　　6 造影剂肾病的预防

　　造影剂肾病是当今肾脏科、心脏科、放射科一个共同的研究热点，CIN是一种可以预防的疾病，因此探讨正确的预防措施十分重要。

　　6.1 水化治疗是有效减少CIN发生率的方法 造影前水化可纠正亚临床脱水，造影后补液可减轻造影剂引起的渗透性利尿，减轻造影剂对肾小管细胞的直接毒性，减少CIN的发生，目前被广泛接受。水化目标是使尿量达到150mL/h，当达到理想的尿量后，CIN发生率可下降50%[18]。Mneller等[19]在1 620例进行冠脉血管成形术的患者中进行了两个水化方案的随机对照研究，结果显示0.9%等渗水化组的CIN发生率显著低于半等渗组(0.7%对2%)，水化可增加尿量，防止肾小管内结晶形成，后补液可预防造影剂的渗透性利尿作用，容量不足会增加造影剂毒性，而通过静脉进行补液可预防造影剂肾病引起的肾脏功能降低和形态学变化，但是高危患者此方法并不能完全避免造影剂肾病的发生，约11%的慢性肾功能不全患者在补液后仍可发生造影剂肾病。目前普遍采用的补液方法是：等渗氯化钠注射液分别于造影前后各12h，以1.0～1.5mL(kg/h)滴速各维持12h，保持尿量75～150mL/h，对左心功能不全患者尤其要注意补液量及尿量，以防加重心衰，门诊患者术前口服补液，造影后6h静脉补液同样可取得好效果。肾毒性反应愈后一般良好，无后遗症，因为造影剂所致的肾功能指标的变化是一过性的，数天后会逐渐恢复正常，但需注意避免加重肾损害的因素，如再次造影和手术等。

　　6.2 药物的预防作用 目前尚没有循证医学证明某种药物对CIN有确切的预防作用。但有研究证实某些药物已经显示出了在降低CIN发生率中的作用。如N乙酰半胱氨酸、前列腺素E等。

　　6.3 应用造影剂前应注意的问题 目前临床上预防CIN尚缺乏有效的方法，在造影前最大限度地改善及纠正相关危险因素，可以有效的预防CIN的发生，因此应用造影剂前应权衡利弊，严格掌握适应证，在造影前尽可能纠正危险因素，选择合适的造影剂并严格控制造影剂剂量。为了预防CIN的发生，对高危人群尽量避免使用造影剂，有些单位将血清肌酐1.7mg/dL做为使用碘造影剂的临界值[20]。选用超声、核磁共振等替代性影像学检查方法也能提供影像学资料，且没有发生CIN的危险。

　　6.4 对高危人群且需造影者造影前推荐措施

　　①检查肾功能，肾功能正常者CIN发生率低。②造影检查前不可禁饮，绝对避免脱水。③高危人群使用等渗或低渗非离子造影剂。④造影前停用非甾体抗炎药物，造影当天停用血管紧张素转换酶抑制药物，而钙拮抗剂不需停药。⑤造影前48h停用二甲双胍，直到肾功能恢复后再用，二甲双胍100%经肾排泄，发生CIN后可能出现乳酸性酸中毒，造成死亡。⑥水化是当前唯一普遍接受的预防CIN的措施。

　　CIN是造影剂使用中严重的主要并发症，目前尚无特殊的治疗方法，关键在于预防。严格掌握适应证，了解存在危险因素，选用低等渗造影剂及联合采用多种方法预防，可能减少CIN的发生。

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