卡维地洛对扩张型心肌病心肌β１和M2受体自身抗体的影响

　　作者：王庸晋 王治平 姜 胜 李启富 胡耀东 作者单位：长治医学院附属和平医院心血管内科(046000)　基金项目 山西省教育厅科技研发项目(20041241)

　　【摘要】目的：探讨卡维地洛对扩张型心肌病(DCM)患者血清心肌β1和M2受体自身抗体的影响。方法：50例DCM患者随机分为卡维地洛治疗组和常规治疗对照组，随访6个月，观察两组的心功能和血清两种自身抗体的变化情况。结果：两组治疗后较治疗前心脏的左室收缩末径、左室舒张末径均减小，左室射血分数增加，心功能NYHA分级改善(P<0.01)，卡维地洛组前述变化较常规组更明显(P<0.05)。卡维地洛组心肌β1和M2受体自身抗体滴度较治疗前明显降低(P<0.01)，常规组治疗前后两种自身抗体滴度有下降趋势，但无显著差异(P>0.05)。结论：卡维地洛可能通过阻断心肌β1和M2受体自身抗体对心脏的不利作用抑制DCM患者的心室重塑，改善心功能。

　　【关键词】 卡维地洛　扩张型心肌病　β1受体　M2受体　自身抗体

　　The Effect of Carvedilol on Serum Autoantibodies Against the Cardiac β1 and M2 Receptor

　　in Patients with Idiopathic Dilated Cardiomyopathy

　　Wang Yongjin,Wang Zhiping,Jiang Sheng,et al.

　　Department of cardiovascular medicine,He-ping Hospital Affiliated Changzhi Medical College

　　Abstract Objective：To explore the effect of carvedilol on serum autoantibodies against the cardiac β1 and M2 receptor in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy.Methods：Fifty patients with idiopathic dilated cardiomyopathy were randomly divided into carvedilol group and routine therapeutic control group and followed 6 months. The changes on cardiac function and two kinds of serum autoantibodies were observed. Results：LVESD and LVEDD decreased,LVEF increased and NYHA stage improved significantly in both groups (P<0.01)after 6 months treatment while these changes were greater in carvedilol group than in routine therapeutic control group (P<0.05).Average titer of autoantibodies against the cardiac β1 and M2 receptor decreased significantly in carvedilol group (P<0.01) after 6 months treatment but no significant difference was found in routine therapeutic control group (P>0.05) after treatment.Conclusion:Carvedilol improved left ventricular remodeling and cardiac function by blocking the effect of serum autoantibodies against the cardiac β1 and M2 receptor in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy.

　　Key words Carvedilol;Idiopathic dilated cardiomyopathy;β1-receptor; M2-receptor;Autoantibodie

　　近年来，国内外研究发现在扩张型心肌病患者的血清中存在心脏G-蛋白偶联型β1-肾上腺素能受体与M2-胆碱能受体的自身抗体，并认为它们与扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)的发病相关。本研究通过使用新型β受体阻断药

　　物卡维地洛治疗DCM患者，观察治疗前后患者血清中β1和M2受体自身抗体的变化和对心功能的影响，探讨卡维地洛在DCM中改善预后的作用机制。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　2005年6月～2006年12月在我院住院及门诊初次确诊的扩张型心肌病50例，年龄25岁～73岁，平均(56.6±15.7)岁，其中男32例，女18例;心功能NYHA 2级～3级36例，NYHA 4级14例。研究病例通过相关检查排除了缺血性心肌病、自身免疫性疾病，同时除外存在应用β受体阻滞剂禁忌证的患者。治疗前均予心脏X线和超声心动图检查。

　　1.2 研究方法

　　1.2.1 标本采集：所有入选患者均在入选时(要求未服或停服β受体阻滞剂3 d)及随访半年时各取静脉血10 mL，其中5 mL进行常规生化检查，包括血糖、血脂、肝功能、肾功能和电解质，另5 mL静置离心(2000 r/10 min)，分离血清，于-20℃冰箱保存待测。

　　1.2.2 自身抗体测定和判断标准：(1)自身抗体测定采用SA-ELISA方法检测。ELISA方法严格参照试剂盒说明书分别检测治疗前后血清中抗心肌β1抗体和抗M2抗体滴度，抗体滴度在酶标仪用波长为405 nm的滤光片测光密度值(OD值)求得。①用比例法，以标本血清与阴性血清的OD值之比即P/N比值来判断，P/N=(标本OD值-空白OD值)/(阴性OD值-空白OD值)。②标本从1～20起依次倍比稀释，以P/N>=2.1的最高稀释度作为该标本的抗体滴度。(2)自身抗体阳性判断标准：自身抗体超过健康对照组P/N值的均数加1.96标准差(x±1.96s)即为阳性。(健康对照组中超过此范围的为阳性健康血清，要排除)。为保证实验的可靠性，每一标本双孔同时测定，每次测定都设有已知阳性和阴性对照。

　　1.2.3 心功能测定和评估：在治疗前及治疗后随访半年时分别行心脏超声检查。取左侧卧位，安静状态下进行超声检查。使用美国Accusonl 28型彩色多普勒超声仪，探头频率为2.5 MHz。按常规方法，对所有患者进行超声心动图检查，测定左心室舒张末内径(LVEDD)、左心室收缩末内径(LVESD)和左心室射血分数(LVEF)。按照NYHA心功能分级标准在入选时和随访半年时对患者心功能进行评估。

　　1.2.4 治疗方案及随访：按照临床治疗指南常规使用血管紧张素转换酶抑制剂+利尿剂+地高辛，研究组在前述治疗基础上加用卡维地洛。卡维地洛剂量从2.5 mg、2次/d起始，每2 W递增一次剂量，每次增加至上一剂量的2倍，直至目标剂量25 mg、2次/d维持，共观察6个月。每2 W随访一次用药情况，如患者不宜递增一个剂量时可维持原剂量1 W～2 W，如2次以上还不能递增者，则视其为最终剂量。

　　1.2.5 统计学处理：计量资料用以均数±标准差表示，两组均数比较用t检验，数据处理在SPSS12.0统计软件包进行，以P<0.05为存在统计学差异。

　　2 结果

　　2.1 两组患者的病例数、年龄、性别以及心衰病史均相匹配(见表1)表1 两组患者的一般临床资料注：▲两组间比较P>0.05

　　2.2 两组治疗前后心功能参数比较(见表2)

　　两组治疗前后心功能参数比较显示，两组患者治疗后心功能均有明显改善，EF值明显增加，LVEDD和LVESD较治疗前显著减小。卡维地洛组与常规治疗组比较各项指标改善更显著。表2 两组治疗前后心功能各项临床指标的比较注：*与同组治疗前比较P<0.01，▲与常规组治疗后比较P<0.05

　　2.3 两组治疗前后血清抗心脏β1和M2受体自身抗体平均滴度变化(见表3)

　　两组治疗前后血清抗心脏β1和M2受体自身抗体平均滴度(几何均数)变化显示，在卡维地洛组治疗后两种心脏受体血清自身抗体滴度明显下降，在常规治疗组治疗前后两种抗体变化无显著性差异。表3 两组治疗前后血清抗心脏β1和M2受体自身抗体滴度变化的比较注：*与同组治疗前比较P<0.01，▲与同组治疗前比较P>0.05

　　3 讨论

　　1990年Magnusson等[1]首先在扩张型心肌病患者的血清中发现存在心脏β1肾上腺素能受体自身抗体，1993年Fu等[2]又发现该病患者血清还存在抗M2乙酰胆碱能受体的自身抗体。以后国内的学者[3]也在扩张型心肌病等所致的心衰患者中检测到β1受体和M2受体的自身抗体滴度显著增高。在扩张型心肌病所致的慢性心衰过程中导致神经内分泌过度激活和心室重塑，心肌细胞膜受体的抗原决定簇可能被心室重塑过程以某种方式修正，产生了针对自身受体的抗体[4]。心脏β1肾上腺素能受体和M2乙酰胆碱能受体是调节心脏活动的主要受体，两种受体生物学效应相反，在动态平衡中维持心脏的正常功能。研究发现，β1和M2受体自身抗体均能专一性识别心脏相应受体的细胞外第二环功能表位肽段，在离体的培养心肌细胞上证实抗β1受体与抗M2受体的自身抗体均能抑制各自受体与其特异性配体的结合，并对受体有激动剂样的刺激效应，导致心脏功能反常调节[5]。研究表明β1受体自身抗体对受体的激动剂样作用导致交感持续过度激活，使β1受体下调，出现心室壁变薄，进行性心室扩张和心功能下降[6]，提示心脏受体的自身抗体可能与DCM的发生和发展有关。在DCM中两种受体自身抗体可通过长期影响心脏受体的功能而累及心脏结构和功能，对心脏受体的自身抗体的干预，有可能延缓或逆转疾病的进程。

　　卡维地洛是一种无内在拟交感活性的非选择性第三代β受体阻滞剂，同时具有α受体的阻滞作用，卡维地洛可逆转DCM的病理过程，但其抗心力衰竭的机制目前并不十分明了。本研究应用卡维地洛治疗DCM结果显示β1受体与M2受体的自身抗体滴度明显下降，卡维地洛治疗组患者心功能和心室参数较常规治疗组进一步改善，提示卡维地洛的β1受体阻断作用可中和β1受体自身抗体对心脏的恶性刺激，从而延缓或逆转了心衰的病理生理过程。M2受体的自身抗体滴度下降可能为间接机制，继发于β1受体自身抗体滴度下降和β1受体数目上调，使M2受体自身抗体滴度下降，M2受体脱敏，与β1受体重新达到平衡状态，抑制心室重塑，改善心脏结构功能。可见，卡维地洛通过阻断β1受体与M2受体的自身抗体对心脏的不良影响延缓或抑制DCM患者心衰的病理生理过程，改善患者的临床预后。

　　【参考文献】

　　[1] Magnusson Y, Marullo S, Hoyer s, et al.Mapping of a functional epitope on the β1-adrenergic receptor in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. J Clin Invest, 1990,86(5):1　658～1　663.

　　[2] Fu LX, Magnusson Y, Bergh CH, et al.Localization of a functional autoimmune epitope on the muscarnic acetylcholine receptor-2 in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. J Clin Invest,1993,91(5):1　964～1　968.

　　[3] 张 麟，胡大一，史旭波，等. 心脏β1和M2受体自身抗体和心衰的研究. 中华内科杂志，2001，40(7)：455～447.

　　[4] Savino W, Dardenne M. Immune- neuroendocrine interactions. Immune Today, 1995,16(7):318～322.

　　[5] Blalock JE. A molecular basic of bidirectional communication between the immune and neuroendocrine system. Physiol Rev,1989,69(1):1～32.

　　[6] Jahns R, Boivin V, Hein L,et al.Direct evidence for a β1-adrenergic receptor-directed autommune attack as a cause of idiopathic dilated cardiomyopathy. J Clin Invest,2004,131(10):1　419～1 429.