小剂量氟伐他汀联合非诺贝特治疗老年混合型高脂血症的临床研究

　　作者：于洁 潘梓青 程学萱 作者单位：210024江苏省南京市，江苏省省级机关医院心内科

　　【摘要】 目的 观察小剂量氟伐他汀联合非诺贝特治疗老年混合型高脂血症的疗效及安全性。 方法 将入选的70例老年混合型高脂血症患者，随机分为氟伐他汀单药治疗组(n=35，20 mg/d)，氟伐他汀(20 mg/d)、非诺贝特(200 mg，隔日1次)联合治疗组(n=35)，疗程均为12周。 结果 联合治疗组血脂参数变化最显著，降低低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油和升高高密度脂蛋白胆固醇的能力明显优于单药组(P<0.01或P<0.05)，且未发现明显不良反应。 结论 小剂量氟伐他汀与非诺贝特联合治疗可以更有效地改善老年混合型高脂血症患者的血脂异常，具有良好的安全性和耐受性。

　　【关键词】 氟伐他汀; 非诺贝特; 混合型高脂血症; 老年人

　　Study on combined therapy with small-dose fluvastatin and fenofibrate in elderly patients with combined hyperlipidemia

　　YU Jie, PAN Zi-qing, CHENG Xue-xuan.

　　Department of Cardiology, Jiangsu Province Geriatrics Hospital, Nanjing 210024, China

　　【Abstract】　Objective To investigate the efficacy and safety of combined therapy with small-dose fluvastatin and fenofibrate in elderly patients with combined hyperlipidemia. Methods Seventy elderly patients with combined hyperlipidemia were randomly assigned to fluvastatin(n=35, 20 mg/d) or a combination therapy(n=35) of fluvastatin(20 mg/d) and fenofibrate(200 mg/qod) for 12 weeks. Results Combination therapy was more effective in normalizing lipid profile than fluvastatin monotherapy. The improvement in LDL-C, TG and HDL-C achieved by combination treatment was superior to monotherapy (P<0.01 or P<0.05). No serious adverse event was reported during this study. Conclusions Combination therapy with small-dose fluvastatin and fenofibrate is more effective than fluvastatin monotherapy in elderly patients with combined hyperlipidemia, and is generally safe and well tolerated.

　　【Key　words】 fluvastatin; fenofibrate; combined hyperlipidemia; aged

　　临床实践发现，对混合型高脂血症患者，单用他汀类或贝特类药物均不能使血脂满意达标，有研究表明这两类药物合用有协同、互补作用，具有良好的安全性及确切的疗效[1-2]。但是，由于老年人群年龄和自身血脂代谢的特点，对老年混合型高脂血症患者进行联合降脂治疗存在一些较为特殊的地方，如对药物分解代谢减慢、耐受性较差、易发生不良反应(如肌病)等情况。本研究旨在探讨小剂量氟伐他汀联合非诺贝特治疗老年混合型高脂血症的疗效及安全性，为临床提供参考。

　　1 资料与方法

　　1.1 对象

　　我院心内科就诊的混合型高脂血症患者共70例，其中男40例，女30例，年龄60～75岁，平均(65.7±5.2)岁，均具有冠心病(CHD)或CHD危险因素，未经药物治疗或停用调脂药物≥4周，参照我国血脂异常防治建议[3]，血总胆固醇(TC)≥5.72 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥3.64 mmol/L，且三酰甘油(TG)≥2.26 mmol/L。凡有以下情况者予排除：严重的肝肾功能损害;神经肌肉病变;冠脉支架或搭桥术后;未治疗的内分泌疾病(如糖尿病、甲状腺疾病);药物引起的脂代谢异常(如利尿剂、糖皮质激素等);有酗酒史。

　　1.2 分组

　　将入选的70例患者随机分为2组。(1)单药组(n=35)：每晚口服氟伐他汀(诺华公司生产)20 mg，其中男21例，女14例;(2)联合治疗组(n=35)：每晚口服氟伐他汀20 mg，同时隔日清晨口服微粒化非诺贝特(法国利博尼亚公司生产)200 mg，其中男19例，女16例。2组性别、年龄、主要血脂参数间差异均无统计学意义。

　　1.3 观察指标

　　2组患者疗程均为12周，应用全自动生化检测仪测定治疗前后TG、TC、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、肝肾功能、肌酸激酶(CK)。期间规律随访，如发现丙氨酸氨基转移酶(ALT)持续升高大于正常上限的1倍，或CK升高大于正常上限2～3倍，肾功明显异常，则停药。

　　1.4 统计方法

　　数据以均数±标准差表示，计量资料比较应用方差分析和t检验，P<0.05为差异有统计学差异。

　　2 结果

　　2.1 治疗前后2组血脂参数变化

　　治疗12周后，2组患者血清TG、TC、LDL-C、HDL-C水平均有不同程度的改善。其中，联合治疗组TG、LDL-C降低幅度和HDL-C升高幅度明显优于单药组(P<0.01或P<0.05)，见表1。表1 2组治疗前后主要血脂参数变化(略)注：与治疗前比较，* P<0.05，** P<0.01;与单药组比较，△ P<0.05，△△ P<0.01

　　2.2 不良反应

　　在12周随访期间，2组患者血清CK、肝肾功能等参数均无明显变化，未出现肌病症状。联合治疗组2例出现轻度腹胀、恶心，可耐受。所有患者均按要求完成治疗，无1例退出或终止。

　　3 讨论

　　血脂代谢异常，尤其是LDL-C的升高与动脉粥样硬化(AS)的发生、发展密切相关。同时，临床试验已充分证实高TG和低HDL-C血症也是AS的独立危险因素[4]。近年来，随着混合型高脂血症患者的增多，国际上有关血脂防治指南一致认为除使LDL-C达标外，力争TG和HDL-C达标对防止心血管事件也至关重要[5]。在调脂药物中，贝特类通过激活过氧化物酶增殖体激活受体α (PPARα)增加脂蛋白脂酶(LPL)、载脂蛋白AⅠ(Apo AⅠ)、清道夫受体B类Ⅰ型(SRB-Ⅰ)等的合成，从而降低TG、升高HDL-C;而他汀类主要通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶降低TC、LDL-C水平，同时也具有激活PPARα的功能[6]。从药物作用机制分析，两者合用可充分发挥互补协同作用，达到全面调脂的疗效。在与临床常用药物联合应用时，由于氟伐他汀主要依赖肝脏细胞色素P450 2C9(CYP450 2C9)代谢，与其他多数通过CYP450 3A4代谢的他汀类相比，发生药物间相互作用和横纹肌溶解等不良事件的危险较低[7]。因此为适应老年人机体功能减退，慢性病多，合并用药也多的特点，本研究选择了安全性较高的氟伐他汀与微粒化非诺贝特相联合，并降低药物用量，错开两药的浓度高峰。结果表明：氟伐他汀(20 mg/d)和非诺贝特(200 mg/qod)联合治疗改善TG、LDL-C、HDL-C的疗效明显优于单药组(P<0.01或P<0.05)。同时所有患者无1例发生肌病，或因不良反应终止治疗，显示了联合用药具有良好的安全性与耐受性。尽管如此，我们认为在临床实践中应严格掌握适应证，定期监测相关生化指标，以免发生严重并发症。总之，小剂量氟伐他汀与非诺贝特联合治疗老年混合型高脂血症效果显著，且安全性及耐受性良好，值得临床推广。

　　【参考文献】

　　[1]Derosa G, Cicero AE, Bertone G, et al. Comparison of fluvastatin + fenofibrate combination therapy and fluvastatin monotherapy in the treatment of combined hyperlipidemia, type 2 diabetes mellitus, and coronary heart disease: a 12-month, randomized, double-blind, controlled trial[J]. Clin Ther, 2004, 26(10): 1599-1607.

　　[2]Farnier M, Bortolini M, Salko T, et al. Frequency of creatine kinase elevation during treatment with fluvastatin in combination with fibrates (bezafibrate, fenofibrate, or gemfibrozil)[J]. Am Cardio, 2003, 91(2): 238-240.

　　[3]中华心血管病杂志编委会血脂异常防治对策专题组.血脂异常防治建议[J].中华心血管病杂志，1997，25(3): 169-175.

　　[4]Assmann G, Schulte H, Cullen P. New and classical risk factors-the Munster heart study (PROCAM) [J]. Eur J Med Res, 1997, 2(6): 237-242.

　　[5]Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel Ⅲ) [J]. JAMA, 2001, 285(19): 2486-2497.

　　[6]Martin G, Duez H, Blanquart C, et al. Statin-induced inhibition of the Rho-signaling pathway activates PPARalpha and induces HDL apoA-Ⅰ [J]. J Clin Invest, 2001, 107(11): 1423-1432.

　　[7]Silva MA, Swanson AC, Gandhi PJ, et al. Statin-related adverse events: a meta-analysis [J]. Clin Ther, 2006, 28(1): 26-35.