血脂异常与冠心病的相关性

　　作者：赵世庆 王颖航 作者单位：长春中医药大学第一附属医院，吉林 长春 130021

　　【关键词】 血脂异常;冠心病;相关性

　　近年来，众多学者已逐渐认识到血浆中高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)降低也是一种血脂代谢紊乱。因而建议采用“脂质异常血症”、“血脂异常”等称谓，并认为这一名称能更全面准确地反映血脂代谢紊乱状态。由于“高脂血症”使用时间较长且简明通俗，所以仍然广泛沿用，“降血脂药物”现已被“调血脂药物”概念取代。

　　1 国内外对血脂异常与冠心病关系的认识

　　一系列大规模临床试验结果明确了血脂异常与冠心病(CHD)的关系。国外5项〔1～5〕具有里程碑意义的临床试验结果，证实总胆固醇(TC)及(或) 低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)的升高是CHD最主要独立危险因素之一，降脂治疗具有显著减少CHD事件的巨大益处。美国国家胆固醇计划(NCEP)的成人治疗专家组综合分析了这5项大规模临床试验，于2004年发表了ATPⅢ最新修订建议〔6〕，该建议根据循证医学原则，对目前和未来血脂异常的干预提出了新的指导性意见，对今后临床实践具有一定的参考价值与指导性意义。

　　近年对我国健康人群血脂水平的调查发现，男女人群的血清 TC 和甘油三酯(TG)水平都较以前上升，致动脉粥样硬化的危险性相应增加。我国各地曾对不同人群的血脂水平进行过调查，由于民族多、地域广、生活饮食习惯各异，有一定的差异。但总体特点比较明显，即 TC水平较国外高，TG、TC 和LDLC、HDLC水平在不同地区、不同年龄间有差异〔7，8〕,我国人群中致动脉硬化作用的TC和TG水平较西方人低，而有抗动脉硬化作用的HDLC水平较高，被认为是患动脉硬化和CHD较少的主要原因之一。

　　目前世界上普遍认为,血清中 TC愈高,CHD的患病率愈高。多项临床试验也证明,降低TC水平可明显降低临床上急性缺血、心肌梗死的发病率。

　　2 血脂异常与CHD

　　许多基础研究以及大规模临床流行病学资料已无可争辩地证实TC及LDLC升高是CHD最主要的独立危险因素之一。20 世纪 30 年代 Muller〔9〕和Thannhanuse〔10〕分别通过各自的研究率先发现高胆固醇血症与CHD有关。Framingham等心脏研究的前瞻性研究均揭示TC水平在 2～5.72 mmol/L时,CHD的发病率相对稳定,但当超过此水平时,发生CHD的危险性随 TC的升高而增加。

　　TG与CHD之间的关系曾有争议，既往较多流行病学资料进行单变量分析时发现，血中TG水平与CHD的发病率与死亡率呈正相关，在多变量分析时，即部分或大部分丧失其预测CHD的性质。Stampfer〔11〕等报道了追踪7年内发生心肌梗死者与对照者比较研究的结果,提示血浆 TG水平是心肌梗死发生的独立危险因素。冠脉造影研究观察到富含甘油三酯脂蛋白(TRLs)在冠脉粥样硬化病变进展中起重要作用,可能作用于动脉粥样硬化病变的早期。Benlian〔12〕等报道数例由于脂蛋白脂酶(LPL)基因突变所致的家族性乳糜微粒血症病人均有早发性动脉粥样硬化的表现,支持血浆乳糜微粒浓度升高是CHD的独立危险因素。随着研究的深入，提示血清TG水平在CHD发生发展中有重要地位的一些资料日益增多。

　　LDLC进人血管沉积在血管壁上,形成动脉粥样硬化斑块,使血管狭窄或堵塞。更可怕的是,这些斑块表面的“纤维帽”会破裂,造成斑块内容物与血液发生反应,在短时间形成血栓,使心脏上的大血管冠状动脉突然阻塞,造成病人在毫无症状的情况下突然死亡。LDLC在斑块中的含量越高,斑块越是容易脱落或破裂。LDLC发生氧化修饰形成的oxLDLC具有高度细胞毒性，可损伤血管内皮，并可促进细胞黏附分子在内皮细胞表达;对单核细胞有趋化作用，能够被巨噬细胞吞噬，形成泡沫细胞;可影响单核细胞分化增殖，并促进单核巨噬细胞分泌产生一些生物活性分子以及某些蛋白酶;从而进一步放大包括更多单核细胞浸润和促进巨噬细胞增殖在内的炎症反应，oxLDLC还可通过增加LPC含量抑制内皮依赖性血管舒张〔13〕。oxLDLC和LDLC还可诱导内皮细胞、单核细胞、血管平滑肌细胞等表达组织因子，后者在血栓形成和血管重建中起重要作用〔14〕。多危险因素干预试验(MRFIT)〔15〕表明血浆TC水平越高，CHD发病越多越早，血浆胆固醇每降低1%，冠心病的危险性可减少2%。

　　许多临床和流行病学研究证实,血浆HDLC浓度与CHD发病危险呈独立的负相关。PROCAM〔16〕研究提示，不管LDL水平如何，HDL水平越低，CHD危险性越大。

　　InterHeart研究也得出类似结果，分析显示，ApoB(LDLC的主要脂蛋白)与ApoA1(HDLC的主要脂蛋白)高比值，是发生首次心梗的重要危险因素〔17〕。HDLC是一系列颗粒大小与组成不均一的脂蛋白，病理状态下HDLC亚类与组成往往会发生变化，故ApoA1的升降不一定与HDLC变化完全成比例。

　　3 调脂目标与CHD

　　尽管对高脂血症应积极进行治疗已成为共识，且目前认为对动脉粥样硬化者应尽早采用他汀类降脂治疗，而目标值却意见不一。一些学者依据“4S、AVERT及MIRACL”研究提出目标值越低越好，认为调脂药物除调脂以外还具有其他有益作用，因而只要确诊有CHD，就可以使用调脂药;赵水平等〔18〕采用高分辨率超声检测法,对 39例急性心肌梗死患者和 31例对照组测定肱动脉内皮依赖性舒张功能,显示急性心肌梗死患者内皮依赖性血管舒张功能明显减退,短期服辛伐他汀 10 mg/ d 降脂治疗对受损的血管内皮功能有改善作用。由于他汀类的这些独立降脂以外的作用,故对急性冠脉综合征的患者当前主张越早应用他汀类药物越好〔19〕;另一些学者根据用调脂幅度较小的普伐他汀进行的“WOS、CARE及LIPID”研究结果认为，LDLC水平降到125 mg/dl左右即可，进一步降低效果甚微，甚至有可能增加其他疾病的发生率;一些专家认为更有价值的是LDLC下降的百分数，而不是LDLC的绝对值〔20〕。

　　ATPⅢ〔6〕中正式提出以非HDLC作为调脂治疗第二目标，即TG增高(TG≥2.3mmol/L时往往有极低密度脂蛋白残粒的增多)会增加动脉粥样硬化危险，也应进行治疗。Grundy〔21〕认为，调脂治疗第二目标适用于TG水平在2.26～5.65mmol/L(200～500mg/dl)时。nonHDLC特别适用于VLDLC增高、HDLC偏低而LDLC大致正常的患者。由于它包括所有的致动脉粥样硬化颗粒，因而在预测心血管病病死率方面可能优于LDLC。

　　我国目前采用的调脂目标为1997年《血脂异常防治建议》中制定的血脂防治目标〔22〕，伴有动脉粥样硬化的高脂血症患者：TC<4.68 mmol/L(180 mg/dl);TG<1.70 mmol/L(150 mg/dL);LDLC<2.60 mmol/L(100 mg/dl)。不伴有动脉粥样硬化但有CHD危险因素的高脂血症患者：TC<5.20 mmol/L(200 mg/dl);TG<1.70 mmol/L(150 mg/dl);LDLC<3.12 mmol/L(120 mg/dl)。无AS，也无CHD危险因素者：TC<5.72 mmol/L(220 mg/dl);TG<1.70 mmol/L(150 mg/dl);LDLC<3.64 mmol/L(140 mg/dl)。

　　最新公布的治疗新目标(Treating to New Targets，TNT)试验结果表明〔23〕，将稳定的CHD患者的LDLC水平进一步降至<70 mg/dl比降至100 mg/dl以下，能进一步降低CHD事件的危险。

　　4 治 疗

　　由于饮食结构和生活方式的改变，我国高脂血症的患病率有逐年升高趋势，目前对血脂异常的治疗包括非药物治疗和药物治疗。

　　4.1 主要为饮食控制和治疗性生活方式的调节。这是血脂异常防治的首要措施，必须贯穿血脂异常治疗的整个过程。早期的膳食试验证实了膳食饱和脂肪和胆固醇与胆固醇水平及CHD之间的关系。具体饮食治疗重点是减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入量及控制总热量。同时注意单饱和脂肪酸和多饱和脂肪酸的比例以及补充所需的蛋白质，保持食量与能量消耗的平衡。全国高胆固醇血症控制状况多中心研究协作组的报告指出〔24〕，约有1/5的高胆固醇血症患者不控制饮食，其达标率为18.2%，约为同时控制饮食患者达标率的2/3，清楚的说明了饮食控制在血脂异常治疗中的重要作用。治疗性生活方式的调节主要是适量的运动锻炼，防治超重和肥胖，戒烟限酒。

　　4.2 20世纪90年代进行的以4S、CARE、LIPID为代表的二级预防试验，以WOSCOP、AFCAPS/TEXCAPS为代表的一级预防试验为使用药物有效防治血脂异常奠定了基础。当前应用的调脂药物主要包括他汀类、贝特类、树脂类和烟酸类。已有研究表明，降脂治疗是防治心脑血管疾病的有效方法，可改善血管内皮功能，阻止脆弱的动脉粥样硬化斑块形成血栓，延缓动脉粥样硬化的发生和进展，降低心脑血管疾病的发病率与死亡率〔25〕。他汀类药物作为调脂治疗的首选药物，目前已被证实在CHD的一级和二级预防中取得益处。血脂异常治疗的主要目的是为了防治CHD，在进行调脂治疗时，他汀类药物能使LDLC降低18 %～55 %，HDLC升高5%～15%，TG降低7%～30%。使用他汀类药物应使LDLC至少降低30%～40%，常用的他汀类药物有阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀等,标准剂量的以上药物可使LDLC 降低25%～45%〔26〕。大幅度降低胆固醇能阻断或逆转动脉粥样硬化病变进展〔27〕。

　　另外又有学者报道了近年来正在努力探索的3种新降血脂药物：(1)作用于胆固醇生成过程中从甲羟戊酸(MVA)转移成鲨烯的鲨烯合成酶抑制酶，作用靶点在HMGCoA还原酶抑制剂(他汀类)的下游;(2)肠道细胞MTP抑制剂，降低、吸收食物中TG;(3)D4F：该药不是提升HDLC，而是模拟ApoA1。这些药物都已进入临床Ⅱ期，预期将来进一步治疗血脂异常，减少心、脑血管病有更多的选择。

　　【参考文献】

　　1 Shepherd J,Cobbe SM,Ford I,et al.Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia.West of Scotland Coronary Prevention Study Group〔J〕.N Engl J Med,1995;333(20):13017.

　　2 Downs JR,Clearfield M,Weis S,et al.Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels:results of AFCAPS/TexCAPS.Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study〔J〕.JAMA,1998;279(20):161522.

　　3 The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease:the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S)〔J〕.Lancet,1994;344(8934):13839.

　　4 Sacks FM,Pfeffer MA,Moye LA,et al.The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels.Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators〔J〕.N Engl J Med,1996;335(14):10019.

　　5 The LongTerm Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group.Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels〔J〕.N Engl J Med,1998;339(19):134957.

　　6 Grundy SM,Cleeman JI,Merz CN,et al.Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel Ⅲ guidelines〔J〕.Circulation,2004;110(2):22739.

　　7 廖二元,许樟荣.《中国居民营养与健康状况调查》给予我们的启示〔J〕.糖尿病之友,2004;12:7.

　　8 卢云凤.血脂异常在CHD诊断中的意义〔J〕.实用医技杂志，2005;12(7)：1888.

　　9 Muller GL.The cholesterol metabolism in health and anaemia〔J〕. Medicie，1930;9：11974.

　　10 Thannhauser SJ.Physiology of cholesterol metabolism in man〔J〕.J Mt Sinai Hosp N Y，1950;17(2)：7997.

　　11 Stampfer MJ，Malinow MR，Willett WC，et al.A prospective study of plasmahomocyteine and risk of myocardial infarction in US physicians〔J〕.JAMA，1992;268：8817.

　　12 Benlian P，de Gennes JL，Foubert L，et al.Premature atherosclerosis in patients with familial chylomicronemia caused by mutations in the lipoprotein lipase gene〔J〕.N Engl J Med，1996;335(12)：84854.

　　13 Matsuda Y,Hirata K,Inoue N,et al.High density lipoprotein reverses inhibitory effect of oxidized low density lipoprotein on endothelium dependent arterial relaxation〔J〕.Circ Res,1993;72:1103.

　　14 Penn MS,Topol EJ.Tissue factor,the emerging link between inflammation，thrombosis,and vascular remodeling〔J〕.Circulation,2001;89:1.

　　15 Slamler J,Wentworth D,Neaton JD.Is relationship between serum cholesterol and risk of premature death from coronary heart disease continuous and graded Findings in 356222 primary secreenes of the Multiple Risk Factor Intervention Trial(MRFIT)〔J〕.JAMA,1986;256:28238.

　　16 Assmann G,Cullen P,Erbey J,et al.Plasma sitosterol elevations are associated with an increased incidence of coronary events in men:results of a nested casecontrol analysis of the Prospective Cardiovascular Münster(PROCAM) study〔J〕.Nutr Metab Cardiovasc Dis,2006;16(1)：1321.

　　17 Wilding J,Finer N.Obesity and risk of myocardial infarction:the Interheart study〔J〕.Lancet,2006;367:1053.

　　18 赵水平,张湘瑜,高 梅,等.小剂量辛伐他汀对急性心肌梗死患者血管内皮功能的影响〔J〕.中华心血管病杂志,2001;29(3):136.

　　19 徐成斌.论急性冠状动脉综合征他汀类药物早期应用的益处〔J〕.中华心血管病杂志,2001;29(3):129.

　　20 赵水平.第71届欧洲动脉粥样硬化年会——血脂与心脑血管疾病研究新动态〔J〕.岭南心血管病杂志,1999;5(3):2301.

　　21 Grundy SM.Lowdensity lipoprotein,nonhighdensity lipoprotein,and Apolipoprotein B as targets of lipidlowering therapy〔J〕.Circulation,2002;106(20):25269.

　　22 方 圻,王钟林,宁田海,等.血脂异常防治建议〔J〕.中华心血管病杂志,1997;25:16975.

　　23 胡大一.高危人群强化降脂的时代已经到来——从4S到IDEAL〔J〕.临床荟萃,2006;21(5):3057.

　　24 全国高胆固醇血症控制状况多中心研究协作组.高胆固醇血症临床控制状况多中心研究〔J〕.中华心血管病杂志,2002;30：10914.

　　25 陆宗良.血脂异常与心血管病危险因素控制〔J〕.中华心血管病杂志,2001;29(5):315.

　　26 中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中国成人血脂异常防治指南〔J〕.中华心血管病杂志,2007;35 (5)：390419.

　　27 赵水平.大幅度降低胆固醇能更有效地防治CHD〔J〕.中华心血管病杂志,2005;33 (12)：11613.