维吾尔族及汉族冠心病患者阿司匹林抵抗的临床初探

　　作者：刘宣，汤宝鹏， 买买提·阿不都热依木， 匡政宇，王疆 作者单位：1新疆兵团农五师医院心内科， 新疆博乐833400; 2新疆医科大学第一附属医院心内科，新疆乌鲁木齐830011

　　【摘要】 目的：探讨不同民族冠心病患者发生阿司匹林抵抗(AR)的临床特点。方法： 选择148例冠心病住院患者，汉族72例，维吾尔族76例。服用阿司匹林100 mg/d，连服7 d，分别以二磷酸腺苷(ADP)和花生四烯酸(AA)为诱导剂，检测患者的血小板聚集率，观察阿司匹林抵抗(AR)与半抵抗(ASR)的临床特点。结果：(1)148例患者中AR检出率为5.4%(8/148)，ASR检出率为27.7%(41/148)。(2)多因素logistic回归分析显示：年龄、性别及低密度脂蛋白浓度对AR或ASR均有影响。(3)维吾尔族和汉族患者AR及ASR检出率差异均无统计学意义。结论：服用阿司匹林的冠心病患者中存在着AR现象;AR及ASR检出率与族别无关。

　　【关键词】 冠心病; 阿司匹林抵抗; 血小板聚集率; 维吾尔族; 汉族

　　Aspirin resistance in hospitalized patients with coronary artery disease

　　LIU Xuan, TANG Baopeng, Maimaiti·Abudureyimu, et al

　　Department of Cardiovascular Medicine, First Affiliated Hospital, Xinjiang Medical University,

　　Urumqi 830011, China

　　Abstract: Objective: To study aspirin resistance (AR) and evaluate its clinical characteristics in the aspirintreated patients with coronary artery disease. Methods: One hundred and forty eight patients enrolled in our hospital including 76 Uygur patients and 72 Han nationality patients with stable coronary artery disease received 100 mg/d of aspirin. Aspirin resistance was analyzed by examination of blood platelet aggregation induced by adenosine diphosphate(ADP) and arachidonic acid (AA). Aspirin resistance was defined as aggregation of ≥70% with 10 μM ADP and aggregation of ≥20% with 0.5 mmol/L AA .Aspirin semiresponders(ASR) were defined as meeting either one of the above criteria. Results: (1) Among the patients studied, 5.4%(8/148) were aspirin resistance and 27.7% (41/148) were aspirin semiresponders. (2) In a multivariate logistic regression analysis, either aspirin resistance or aspirin semiresponders were significantly associated with age, sex and LDL concentration. (3) There were no difference between Uygurs and the Hans. Conclusion: This study detect 5.4% aspirin resistance and 27.7% aspirin semiresponders. Aspirin resistance or aspirin semiresponders by platelet aggregation might be not associated with race.

　　Key words: Coronary artery disease; Aspirin resistance; Platelet aggregation; Uygur, the Han nationality

　　阿司匹林作为有效的抗血小板药物已广泛用于心血管疾病的预防和治疗。然而，阿司匹林的抗血小板聚集作用并非使每位服用阿司匹林的患者受益。有关研究发现部分服用治疗剂量(75～150 mg/d)阿司匹林的患者仍发生血栓栓塞性事件或未能引起预期的生物学效应，如抑制血小板聚集、抑制血栓素的生物合成、出血时间延长，认为这部分人群中存在着阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)现象，其心血管事件风险增加与AR有关[1]。本研究以新疆医科大学第一附属医院住院的维吾尔族及汉族冠心病患者为研究对象，通过检测患者服用阿司匹林治疗后的血小板聚集率，探讨不同民族冠心病患者阿司匹林抵抗与半抵抗(ASR)的临床特点及影响因素，现报道如下。

　　1资料与方法

　　1.1一般资料

　　选择新疆医科大学第一附属医院2005年9月～2006年10月住院的临床诊断明确的冠心病患者148例，男性85例，女性63例，平均年龄(62.3±7.9)岁,维吾尔族76例，汉族72例。稳定型心绞痛91例，陈旧性心肌梗死56例;合并高血压93例，合并糖尿病25例，合并脂代谢紊乱53例;入选患者冠心病诊断符合1979年国际心脏病学会及世界卫生组织关于缺血性心脏病的临床命名标准;无家族或个人出血性疾病史;血小板计数(100～400)×109/L。排除标准：阿司匹林过敏,血小板计数>450×109/L或<100×109/L,血红蛋白<90 g/L,各种血液病,近4周有较大外科手术史者,近4周使用氯吡格雷、双密达莫、华法令、肝素及其他非甾体类抗炎药。2个民族患者的性别、年龄及疾病构成无明显差异，具有可比性。

　　1.2方法

　　1.2.1所有患者均自愿参加本研究，教育患者保持良好的依从性。记录性别、年龄、族别、吸烟史、血压及体重指数。检测血糖、甘油三酯(TG)、胆固醇(TCH)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、血小板计数(PLT)、血红蛋白(HBG)及肝肾功能等。

　　1.2.2所有患者均口服拜阿司匹林100 mg/d，连服7 d，第8天晨起空腹抽取肘静脉血，采血后4 h内用血小板聚集仪分别测定三磷酸腺苷(ADP)和花生四烯酸(AA)诱导的血小板聚集率。血小板聚集试验(比浊法)：采用含3.2%枸橼酸钠0.3 ml的真空采血管抽取肘静脉血2.7 ml(1∶9抗凝)，900 r/min离心10 min，提取富含血小板血浆(plateletrich plasma，PRP)，3 000 r/min离心20 min，提取贫血小板血浆(plateletpoor plasma，PPP)，血小板计数为(10～20)×109/L，用PPP调整PRP至(200～300)×109/L，以PPP为空白对照，分别用10 μmol/L ADP和0.5 mmol/L AA进行不同诱导剂诱导的血小板聚集试验，结果用聚集百分率表示。

　　1.2.3根据血小板聚集率将患者分为AR组、ASR组和阿司匹林敏感(aspirin sensitive，AS)组，比较各组性别、年龄、血压、血脂、吸烟、糖尿病等冠心病的相关危险因素的差别，比较维吾尔族与汉族AR的发生情况。

　　1.3判定标准[2]

　　AR为同时满足2个条件：(1)ADP诱导的血小板平均聚集率≥70%;(2)AA诱导剂的血小板平均聚集率≥20%。ASR为仅满足上述2个条件之一者。2个条件都不符合的为AS。

　　1.4统计学处理

　　应用SPSS13.0统计软件进行统计学分析，数据用±s表示，多组间均数比较采用单因素方差分析，2组间比较采用t检验，计数资料比较采用卡方检验，冠心病患者阿司匹林抵抗的因素分析采用多因素logistic回归分析，检验水准α=0.05。

　　2结果

　　2.1AR或ASR检出情况

　　148例冠心病患者中AR检出率为5.4%(8/148)，ASR检出率为27.7%(41/148)，总检出率为33.1%。提示冠心病患者中确实存在着AR现象。不同诱导剂诱导的血小板聚集试验结果见表1。表1AA和ADP诱导的血小板聚集率比较(略)

　　2.2血小板聚集试验患者的临床特征

　　在AR和ASR中，老年、女性较多，血TCH、LDL浓度较高，而AS无此特点。AR、ASR、AS之间高血压、糖尿病、血小板计数、甘油三酯及吸烟比较差异无统计学意义(表2)。表2血小板聚集试验患者的临床特征项目AR(略)

　　2.3AR多因素logistic回归分析

　　结果以AR或ASR为因变量，以年龄、性别、胆固醇、低密度脂蛋白等各研究因素为自变量，行logistic回归分析(前进法)，结果显示：年龄(χ2=10.136;P=0.001)、性别(χ2=5.926;P=0.015)及LDL浓度(χ2=14.920;P=0.000)等3个因素为AR和ASR的危险因素。

　　2.4AR和ASR与民族的关系

　　76例维吾尔族患者中，AR检出率为5.3%(4/76)，ASR为27.6%(21/76);72例汉族患者中，AR检出率为5.6%(4/72)，ASR为27.8%(20/72)。维吾尔族与汉族AR、ASR检出率差异无统计学意义。

　　3讨论

　　随机临床研究表明，阿司匹林用于心脑血管疾病高危患者，可分别使心脑血管事件如死亡、心肌梗死(MI)或卒中降低25%[2]，其抗血小板聚集的作用机制为不可逆地使血小板环氧化酶乙酰化，使AA的代谢产物TXA2和前列腺素H2生成减少，进而阻断血小板聚集。但阿司匹林的抗血小板聚集作用存在着不均一性，临床研究显示健康人与心脑外周疾病患者中普遍存在AR现象，其发生率为8%～45%[3，4]，且阿司匹林反应性降低与心脑血管事件风险增加有关。Gum等[5]对326例口服阿司匹林的冠心病患者通过测定血小板聚集率，检出5.5%AR及23.8%ASR者， AR和ASR中以老年、女性患者居多，与糖尿病、高血压、高脂血症、血小板计数、血红蛋白、红细胞计数无关。并对以上病例随访2年结果显示：最初被确定为AR患者发生心血管事件的危险性是非抵抗者的3倍[6]。有关研究通过检测976例服用阿司匹林的心血管患者尿中11脱氢血栓素B2，来确定是否为AR患者。随访5年发现：AR者发生心肌梗死、卒中和心血管病死亡的总风险增高，高尿11脱氢血栓素B2组发生心肌梗死的危险是低值组的2倍，心血管事件增加了1.8倍，心源性死亡的危险增加了3.5～4倍[7,8]。本研究结果显示，148例冠心病患者中AR检出率为5.4%(8/148)，ASR检出率为27.7%(41/148)，总检出率为33.1%，这一结果与国外学者的有关研究结果相符[2，4]。本研究发现：年龄、性别及LDL浓度3个因素对AR或ASR有影响，高龄、女性及高LDL浓度发生AR或ASR的风险高，TG、TCH、糖尿病、高血压等其他因素对AR或ASR无影响。Hung等[9]研究显示吸烟与AR呈正相关，但本研究显示吸烟与AR无明显关系，可能与本研究样本量较小有关。

　　本研究AR或ASR与LDL浓度显著相关，这一结果与Maribeth等[10]报道相符，其可能机制为：高LDL浓度可升高还氧化酶2，增加血小板的活性，使血小板具有高促凝作用，可能为发生AR的主要原因。本研究结果显示,维吾尔族与汉族患者AR、ASR检出率差异无统计学意义。提示冠心病患者中AR现象可能与民族差异无关。总之，尽早识别AR有助于临床更好地选择抗血小板治疗的方法，使更多冠心病患者获得更好的抗血小板治疗效果;同时对于减少冠心病患者再发血栓栓塞事件及其他心血管事件具有重要的临床意义。

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