C反应蛋白与老年人冠心病相关性研究概况
发表时间：2010-07-01 浏览次数：343次
作者：孙黎 张云强 牛书雷 薄爱华 作者单位：河北北方学院，河北 张家口 075029
【关键词】 冠心病;C反应蛋白
冠心病(CHD)是中老年人最常见的心血管疾病，常伴有急性心血缺血、心肌梗死或猝死等急性冠脉综合征(ACS)，因此CHD是老年人生命和健康危害极大的常见病。目前研究证明〔1，2〕，CHD的发生、发展与炎症反应密切相关。血清中许多炎性因子含量与CHD有关，其中血清C反应蛋白(CRP)水平，是评价CHD危害程度的重要指标之一，它对ACS的预测价值已日益引起人们的重视，相应地也为动脉粥样硬化的干预治疗提供了潜在的目标 。CRP和CHD的相关性日益受到人们的关注。本文就血清CRP生物学特性及其与CHD发生、发展和治疗的相关性加以概述。
1 CRP的生物学特性
人类循环血液中CRP分子由5个相似的非糖基化多肽亚单位组成，每个亚单位包括206个氨基酸残基和18个氨基酸残基的信号肽组成，其原体为环状结构以非共价键相连，以5个为基数形成循环对称结构，其分子量为115～140 kD〔1～3〕。正常情况下，CRP以微量形式存在于正常人的血清中，血清浓度在10 mg/L以下，平均为3.5 mg/L。健康个体24 h内血清水平没明显差异，饮食改变亦无明显影响，故任何时间测定的血清CRP浓度均有较大的临床意义。
CRP是一种急性时相反应蛋白。当急性感染或组织损伤时，机体产生急性时相反应，激活巨噬细胞和其他白细胞产生白细胞介素(IL)6、IL1等细胞因子和脂肪组织中一些应激的细胞因子等，这些细胞因子到达肝脏，促使肝细胞产生炎症急性期反应物，促使循环中的CRP浓度显著升高。急性期血清CRP水平可增加1 000倍，在血液中半衰期为19 h，其浓度依赖于肝脏的生成量。研究发现肾脏可分泌CRP〔4〕。此外，血管内皮细胞、肺泡巨噬细胞等，也能诱导合成CRP，且在有病变的血管内皮细胞首先表达〔5〕。
CRP主要通过调节转录因子核因子κB(NF-κB)介导的炎症反应从而影响内皮功能〔6〕。Wang等〔7〕研究证实，CRP可诱导肿瘤坏死因子α(TNFα)并释放NFκB，从而引起多种炎症相关基因的表达和炎性介质的释放，进而激活血管内皮细胞引起血管内皮功能紊乱。具体表现为影响一氧化氮、内皮黏附分子、纤溶系统、血管平滑肌和血管紧张素受体、骨髓衍生的内皮祖细胞等途径，影响血管内皮细胞功能，造成内皮功能紊乱。因此CRP可能不只是炎性标志物，还可能有直接的致心血管事件作用。
2 CRP与CHD发生及预后的相关性
老年人冠心病主要是冠状动脉粥样硬化，早在生命早期就开始并缓慢而安静地发展了几十年，到了男性50～60岁，女性60～70岁，临床上常常表现为心肌缺血或梗死、脑卒中、猝死等。目前，人们已经认识到动脉粥样硬化作为缺血性卒中的基础病变，不仅仅是脂质聚集，而且是一个慢性炎症过程〔8〕。研究发现，人类早期冠状动脉粥样斑块中有大量的炎性细胞如单核细胞、巨噬细胞和T淋巴细胞聚集，也有大量CRP沉积，以新生内膜近中膜处最明显，且泡沫细胞中CRP染色也呈阳性〔9〕。据此认为，以CRP为标志物的炎性反应，在人类早期动脉粥样硬化形成中具有重要作用。新近研究表明，所有的炎性细胞因子中，血清CRP水平是预测未来心血管危险最有力的炎性标志物，对预测部分肿瘤发生也有作用〔10，11〕。此外，CRP本身可以促进单核细胞释放组织因子，该因子是外源性凝血途径的重要启动因子，其释放的增加，势必加强局部血栓的形成。同时，CRP还可与低密度脂蛋白，胆固醇相互作用并损伤细胞膜，同时还能激活补体系统(促进炎性反应)。因此血清CRP不仅是反应炎性反应的标志，其本身还有促进炎性反应及斑块破裂，甚至促发局部血栓形成的作用。
CHD患者血清CRP水平随着CHD病变的严重程度而升高，提示临床可根据CRP的浓度变化判断CHD病变程度，预测病情发展，同时动态监测血清CRP水平对CHD治疗及预后有一定的床意义〔12〕。有报道认为，不稳定型心绞痛患者中有90%的患者血清CRP水平升高，而稳定性心绞痛患者仅30%血清CRP水平升高，两组血清CRP水平差异显著〔13〕。另有研究表明，血清CRP浓度的增加是ACS的早期标志，在急性心肌梗死和心脏缺血时，血清CRP浓度明显升高，而且血清CRP浓度的升高与患者预后有关〔14〕。多变量分析显示，血清CRP≥20 mg/L是左室血栓形成的独立预测因子〔15〕。国外研究显示，血清CRP水平与年龄、吸烟、体质量指数、冠状动脉狭窄程度、心肌梗死病变和左室射血分数相关，经多元回归分析，血清CRP水平是心绞痛患者发生急性冠状动脉事件的独立预测因子〔16〕。 Barnes等〔17〕报道，伴有血清CRP水平升高不稳定型心绞痛和非Q波型心肌梗死者，6个月内发生急性冠状动脉事件概率升高30%。因此血清CRP水平是一种独立的预测因子。
Ridker等〔18〕研究表明血清CRP升高可预测至少6年内发生心肌梗死或脑卒中危险。而对2 826例健康女性随访三年发现血清CRP水平是冠状动脉事件最强的预测因子〔19〕。在多危险因子国际试验中(MRFIT)也观察到血清CRP水平与CHD猝死有很强的相关性〔20〕。据相关文献报道，血清CRP水平是心绞痛、急性心肌梗死发生率以及致死率的独立预后指标，联合肌钙蛋白可以对其危险性进行评估〔21〕。
3 对CRP干预作用是治疗CHD的重要策略
3.1 生活习惯对CRP的影响
一些前瞻性的研究表明，运动、饮食、饮酒均对CRP产生一定的影响〔22，23〕。如炎性标志物减少的程度与运动所花时间成正比例，每周运动2.5 h，6个月后测定CRP减少了58.3%，且随着运动量的增加，CRP降低程度也增加;地中海饮食(多蔬菜、水果、橄榄油、鱼类饮食)可使代谢综合征患者CRP、IL6明显下降;乙醇消耗和CRP水平之间呈“U”字型分布，表明乙醇通过调整肝脏和脂肪组织产生的炎性物实现抗炎作用，减少心血管事件。
3.2 药物治疗干预CRP水平
蒋晓林等〔24〕对ACS患者发病后给予辛伐他汀(10或20 mg)，经过4～8 w临床随访结果表明，10与20 mg辛伐他汀均能显著降低血清CRP水平;20 mg辛伐他汀治疗8 w后，血清CRP水平降低更显著。也有小样本临床实验显示，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂和阿司匹林降低血清CRP水平。戒烟、减肥、适量运动均有降低血清CRP水平的作用〔25〕。杨军红等〔26〕研究表明，阿托伐他汀可显著降低高脂血症家兔急性心肌梗死后血浆中CRP的浓度。此外，他汀类药物尚可抑制单核巨噬细胞的黏附和分泌功能，抑制血管平滑肌增殖和迁移，减少动脉巨噬细胞及泡沫细胞的形成，稳定和减少动脉粥样硬化。
Vivekananthan等〔27〕研究发现，使用氯吡格雷预治疗可使重症急性胰腺炎患者和经皮冠状动脉介入术后CRP水平下降高达65%，且围术期发生心肌梗死的概率也明显减少。氯吡格雷加阿司匹林双重抗血小板治疗可使非ST阶段抬高型心肌梗死患者1年严重心血管不良事件发生率显著降低。
3.3 其他干预CRP措施
利用人工合成的CRP寡核苷酸链(即反义RNA)，注入肝细胞内，抑制CRP mRNA过表达，从而降低CRP水平，是目前比较先进的基因治疗手段〔28〕。虽然因技术问题，目前尚不能广泛应用，但却是备受关注的新手段。
4 展 望
炎性反应作是机体防御性保护机制，可造成组织损伤。血清CRP是CHD的炎性标志物，它们在动脉粥样硬化的发生和发展中起着重要作用，参与老年人冠心病急性事件的发生，是CHD患者危险评估因子和心血管事件的预测因子。目前认为CRP也是CHD治疗的靶性因子，生活习惯可影响人体血清CRP水平;阿司匹林和他汀类药物可降低CRP水平，进而降低老年人患CHD的风险。通过基因手段，从分子水平干预血清CRP水平，已成为研究CRP与老年人CHD相关性的新热点。
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