氯吡格雷联合阿司匹林治疗不稳定性心绞痛的疗效及安全性

　　作者：张鸿举，梁 毅，尚咏琦，李 莉，刘 田 作者单位：(徐州市第一人民医院心内科，江苏徐州221002)

　　【摘要】 目的 探讨氯吡格雷与阿司匹林联合应用治疗不稳定性心绞痛(UA)的临床疗效和安全性。方法 146例UA患者随机分成治疗组(74例)和对照组(72例)，2组患者均常规应用抗心绞痛药物治疗(包括阿司匹林、低分子肝素、硝酸酯类及β受体阻滞剂等)。治疗组在常规治疗的同时，首次给负荷剂量的氯吡格雷300 mg口服，继之75 mg/d口服。治疗期间记录2组心绞痛的发作情况、含服硝酸甘油次数、12导联心电图变化及药物主要不良反应(出血)。2组治疗4周后进行疗效比较。结果 治疗组62例UA患者的症状和心电图有明显改善，总有效率83.8%，对照组47例UA患者的症状和心电图有明显改善，总有效率65.3%，2组总有效率比较有显著性差异。2组均未见严重出血反应。结论 氯吡格雷与阿司匹林联合应用治疗UA疗效满意，优于单独应用阿司匹林的常规治疗效果。

　　【关键词】 氯吡格雷;阿司匹林;不稳定性心绞痛

　　The efficacy and safety of combined clopidogrel and aspirin therapy

　　for unstable angina pectoris

　　ZHANG Hongju， LIANG Yi， SHANG Yongqi， LI Li， LIU Tian

　　(Department of Cardiology，the First People′s Hospital of Xuzhou， Xuzhou， Jiangsu 221002，China)

　　Abstract：Objective To investigate the effect and safety of the combined therapy of clopidogrel and aspirin in patients with unstable angina pectoris (UA).Methods 146 patients with UA, al undergoing standard treatment (with aspirin, low molecular heparin, nitrate and β receptor blocker), were randomly divided into a test group (n=74) and a control group (n=72). The test group were administered a course of additional clopidogrel (priming dose 300 mg , daily dose 75 mg). The results were compared four weeks later.Results Evaluation of symptomatic relief and improvement of ST depression on ECG justified that the rate of effectiveness was 86.8% and 65.3% for the test group and the control group respectively. The difference was significant (P<0.05). No severe adverse effects were found in either group.Conclusion The treatment with combined clopidogrel and aspirin is superior to the conventional therapy containing aspirin alone for unstable angina pectoris.

　　Key words： clopidogrel; aspirin; unstable angina pectoris

　　不稳定性心绞痛(UA)是临床常见的急性冠状动脉综合征(ACS),介于稳定性心绞痛和急性心肌梗死之间，极易发展为急性心肌梗死或心源性猝死，因此及时有效地治疗对不稳定性心绞痛具有重要的临床意义。我院自2006年5月将硫酸氯吡格雷与阿司匹林联合应用于治疗UA，取得了较好的效果，现将结果报道如下。

　　1 资料和方法

　　1.1 入选条件 患者入组标准参照中华医学会心血管病学分会和中华心血管病杂志编辑委员会制定的《不稳定性心绞痛诊断和治疗指南》建议标准。排除标准：有出血症状或凝血系统异常者，既往对阿司匹林等抗血小板药物有严重过敏史者。

　　1.2 分组与治疗 选择2006年5月—2007年9月住院的确诊UA患者146例，其中男性92例，女性54例，年龄41～78岁，平均(54±8)岁。合并高血压病72例，糖尿病43例，同时合并高血压病、糖尿病者37例。随机分成治疗组74例、对照组72例，2组患者在年龄、性别、伴发疾病、心绞痛类型、心绞痛危险度分级和常规用药方面均无显著性差异，具有可比性(表1)。

　　2组患者均常规应用抗心绞痛药物治疗,包括阿司匹林、低分子肝素、硝酸酯类及β受体阻断剂等。其中，阿司匹林首剂嚼服300 mg或口服水溶性制剂，以后75～150 mg/d。治疗组在常规治疗的同时，首次给负荷剂量的氯吡格雷300 mg口服，继之75 mg/d口服。治疗4周后，2组进行对比。 表1 2组患者基础资料比较注：不稳定性心绞痛危险度分层参考1989年Braunwald UA分类

　　1.3 观察指标 用药期间记录心绞痛的发作情况，含服硝酸甘油次数及氯吡格雷主要的出血不良反应，观察治疗4周后的12导联心电图变化。

　　1.4 疗效判定 显效：劳力性心绞痛分级改善Ⅱ级以上，缺血性ST段下移减少﹥0.1 mV;或心绞痛分级改善Ⅰ级，ST段恢复正常。好转：心绞痛改善Ⅰ级，缺血性ST段下移减少0.05～0.10 mV。无效：症状无改善，心电图ST段无变化。

　　1.5 统计学处理 计量资料行方差分析，计数资料采用χ2检验，P<0.05认为差异有统计学意义。

　　2 结 果

　　2.1 心绞痛症状改善情况 2组治疗后心绞痛发作次数和平均发作持续时间较治疗前均有明显好转，治疗前后比较P<0.05;治疗组与对照组相比，心绞痛发作次数和平均发作持续时间与治疗前无差异，与治疗后差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。表2 2组患者治疗前后心绞痛情况与同组治疗前比较： *P﹤0.05;与治疗组治疗后比较： #P﹤0.05

　　2.2 心电图改善情况 治疗组83.8%(62/74)的患者心电图有改善，对照组65.3%(47/72)的患者心电图有改善，2组比较差异有统计学意义(P﹤0.05)。见表3。表3 2组治疗后心电图变化

　　2.4 出血不良反应 2组均各有1例皮下淤斑，治疗组有1例牙龈出血。2组均无严重的出血事件，均未见血小板计数明显减少。

　　3 讨 论

　　不稳定性心绞痛的主要病理机制为冠状动脉斑块破裂、血小板激活、血栓形成。血小板的激活在动脉血栓形成机制中起着中心作用，UA患者的血栓基本上由血小板构成[1]。我国的《不稳定性心绞痛诊断和治疗指南》明确指出：UA标准的强化治疗包括抗缺血治疗、抗血小板治疗和抗凝治疗[2]。阿司匹林通过不可逆地抑制血小板环氧合酶以阻断血栓素A2的生成从而达到抗血小板的作用。一旦确诊UA,均应首选阿司匹林，首剂嚼服阿司匹林300 mg或口服水溶性制剂，以后75～150 mg/d[3]。

　　氯吡格雷是一种新的二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂。属于噻嗯吡啶类衍生物，其活性代谢产物可选择性地、不可逆地与血小板膜表面ADP受体结合，从而促进cAMP依赖的，前列腺素E1诱导的舒血管物质磷酸蛋白的磷酸化[4]，抑制血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa活化，进而抑制血小板聚集。氯吡格雷还可轻至中度抑制凝血酶和胶原诱导的血小板聚集。CAPRIE研究结果表明，氯吡格雷的抗血小板疗效等于或大于阿司匹林[5]。由于血栓素A2和ADP是血小板聚集反应中的2个相互独立的环节，同时抑制这2个环节较单独抑制其中一个环节可能具有更好的抗血小板聚集功效。CURE(Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events)试验证明，氯吡格雷联合应用阿司匹林治疗者，其心血管死亡、心肌梗死或卒中的发生率明显低于单用阿司匹林者[6]。本研究结果显示：治疗组62例UA患者的症状和心电图有明显改善，总有效率83.8%，对照组47例UA患者的症状和心电图有明显改善，总有效率65.3%，2组比较差异有统计学意义，且2组均未见严重不良反应。

　　我们认为，在常规治疗的基础上加用氯吡格雷治疗不稳定性心绞痛，疗效显著、不良反应小，值得临床推广应用。但具体服用氯吡格雷的时间尚有待进一步研究。

　　【参考文献】

　　[1] Morais J. Insights from CURE: using clopidogrel on top of standard therapy [J]. Cerebrovasc Dis，2002,13(Suppl 1):17-21.

　　[2] 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会. 不稳定性心绞痛和非ST段抬高心肌梗死诊断与治疗指南[J].中华心血管病杂志，2007，35(4)：295-303.

　　[3] 中华医学会心血管病学分会，中华心血管病杂志编辑委员会. 阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用:中国专家共识(2005)[J].中华心血管病杂志，2006，34(3)：281-284.

　　[4] Geiger J, Brich J, Hnig-Liedl P, et al. Specific impairment of human platelet P2Y (AC) ADP receptor-mediated signaling by the antiplatelet drug clopidogrel [J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1999,19(8):2007-2011.

　　[5] CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE) [J]. Lancet, 1996, 348(9038):1329-1339.

　　[6] Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation [J]. N Engl J Med,2001,345(7):494-502.