卡维地洛治疗老年糖尿病合并慢性心力衰竭的临床疗效和安全性观察

　　作者：王学忠，章萍，王岳松，吾柏铭 作者单位：安徽省马鞍山市人民医院心内科，安徽马鞍山 243000;苏州大学附属二院心内科，江苏苏州 215004

　　【摘要】 目的 观察卡维地洛治疗老年2型糖尿病并慢性心力衰竭患者的疗效及安全性。方法 老年2型糖尿病合并慢性心力衰竭患者73例随机分为卡维地洛组45例和对照组28例。对照组采用常规治疗，卡维地洛组在常规治疗基础上加服卡维地洛3.125mg，2次/d，每2周递增直至靶剂量(25mg，2次/d)或最大耐受剂量。随访12个月，比较治疗后两组患者的心率、血压、心脏功能以及血糖、胆固醇等变化，心脏事件以及药物耐受性。结果 (1)随访12个月后，卡维地洛组死亡2例、中断卡维地洛2例，对照组死亡4例，均予剔除;(2)治疗后卡维地洛组(41例)心脏功能LVEDD、LVESD及LVEF较对照组(24例)改善明显(P<0.05) ，心率低于对照组(P<0.01)，但2组心率均在正常范围内;随访期间，卡维地洛组心脏事件总发生率低于对照组(7/45 vs 12/28),差异有统计学意义(P<0.01);(3)两组均未发生低血糖反应、水肿及高度房室传导阻滞，两组患者的血压、血清钠、血清肌酐清除率、空腹血糖、糖化血红蛋白、低密度胆固醇等差异无统计学意义(P>0.05)。 结论 卡维地洛在老年糖尿病并心力衰竭患者治疗中具有良好的安全性和有效性，能改善患者的心脏功能，降低心脏事件发生，对血糖、血脂代谢没有明显影响。

　　【关键词】 糖尿病; 慢性心力衰竭; 老年;卡维地洛;安全性

　　Clinical effect and safety of carvedilol in elderly patients with diabetes mellitus and chronic heart failure

　　WANG Xuezhong, ZHANG Ping, WANG Yuesong, WU Boming

　　(Department of Cardiology, Maanshan People's Hospital, Anhui 243000, China)

　　Abstract: Objective To observe the clinical effect and safety of carvedilol in elderly patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and chronic heart failure (CHF). Methods Seventythree elderly patients with T2DM and CHF were randomly divided into two groups: control group (n=28) received conventional therapy, while carvedilol group (n=45) was treated with additional carvedilol. Heart rate, blood pressure, cardiac function, blood glucose and cholesterol, heart event, and drug tolerance were compared in two groups during 12month followup. Results (1) Two cases died and two discontinued carvedilol treatment in carvedilol group, while four cases died in control group. These cases were removed. (2) Heart function, LVEDD, LVESD and LVEF were significantly improved in carvedilol group compared with control group (P<0.05). Incidence of heart event in carvedilol group were significantly lower than that in control group (P<0.01). (3) No cases exhibited hypoglycemia, edema and advanced AV block in both groups. There were no statistical difference in blood pressure, serum sodium, fasting blood glucose, glycosylated hemoglobin and lowdensity cholesterol betwen two groups (P>0.05). Conclusion Carvedilol may be a safe and effective drug in the treatment of elder patients with T2DM and CHF by improving heart function, reducing incidence of heart event, and being lack of effect on blood glucose and lipid.

　　Key words: diabetes mellitus; chronic heart failure; elderly patients; carvedilol; safety

　　糖尿病是影响慢性心力衰竭患者预后的重要危险因素，虽然大量临床试验证实β受体阻滞剂不仅可显著降低心力衰竭患者的病死率，还能改善伴有糖尿病合并心力衰竭患者的症状和预后[12]。但由于β受体阻滞剂可影响糖代谢、胰岛素敏感性和掩盖患者的低血糖症状[3]，所以临床医生常常对糖尿病合并心力衰竭患者很谨慎地使用β受体阻滞剂类药物，特别是在老年合并糖尿病患者中，β受体阻滞剂类药物的用药率更低[4]。虽然卡维地洛可对高血压和心力衰竭患者的糖代谢、胰岛素敏感性产生中性效应[5]，但证据主要来自随机试验的非老年的中年人群，很少有资料证实其在老年糖尿病并心力衰竭患者中的安全性和疗效。本文对卡维地洛对老年2型糖尿病并慢性心力衰竭患者的疗效、耐受性和安全性进行了观察，现将结果报道如下。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　2004年8月至2006年10月在我院住院的老年糖尿病合并心力衰竭患者73例，均符合如下标准。入选标准：(1)年龄70～85岁，心脏功能 (NYHA分级)II～Ⅳ级，发病均3月以上;(2)2型糖尿病病史2a以上，血糖控制较好;(3)左室射血分数(LVEF)<40%;(4)能够主动配合随访。排除标准：(1)急性冠状动脉综合征或活动性心肌炎并发心力衰竭;(2)未纠正的瓣膜性心脏病、肥厚性心肌病;(3)未控制的心率失常(病态窦房结综合征、II度以上的房室传导阻滞等);(4)反复发作的慢性阻塞性肺病;(5)收缩压(SBP)<90mm Hg，静息心率<55次/分;(6)严重肝肾功能不全者;(7)β受体阻滞剂过敏或不合作者。

　　73例随机分为卡维地洛组(n=45)和对照组(n=28)。卡维地洛组45例中男27例，女18例;年龄(76±4)岁;体重指数(25±3)kg/m3;NYHA心功能积分(3.1±0.6);收缩压/舒张压(125±21)/(79±8)mmHg;心率(76±14)次/min;心衰发生时间(24±9)月;合并心房纤颤10例，高血压32例，慢性阻塞性肺气肿6例，慢性肾功能不全9例;基础心脏病为缺血性心肌病29例，瓣膜病4例，高血压病10例和原发性心肌病2例;血清钠(139±4)mmol/L，血清肌酐清除率(14±5)mg/L，空腹血糖(8.7±2.3)mmol/L,低密度胆固醇(3.24±1.06)mmol/L，糖化血红蛋白(6.5±4.0)%;超声心动图左室舒张末期内径(LVEDD)为(67.2±5.6)mm，左室收缩末期内径 (LVESD)为(55.3±6.7)mm，左室射血分数(LVEF)为(30±6)%。对照组28例中男16例，女12例;年龄(75±5)岁;体重指数(26±2)kg/m3;NYHA心功能积分(3.2±0.5);收缩压/舒张压(125±18)/(77±6)mmHg;心率(74±15)次/min;心衰发生时间(22±9)月;合并心房纤颤5例，高血压20例，慢性阻塞性肺气肿4例，慢性肾功能不全5例;基础心脏病为缺血性心肌病18例、瓣膜病1例、高血压病8例和原发性心肌病1例;血清钠(140±6)mmol/L，血清肌酐清除率(16±4)mg/L，空腹血糖(8.4±2.8)mmol/L,低密度胆固醇(3.42±0.97)mmol/L，糖化血红蛋白(6.7±3.0)%;超声心动图LVEDD为(67.3±6.7)mm，LVESD为(56.1±8.2)mm，LVEF为(29±5)%。两组在年龄、性别、心脏功能及基础用药、血清钠、肌酐清除率、空腹血糖、胆固醇等方面差异无统计学意义(P>0.05)，两组具可比性。

　　1.2 方法

　　治疗前对所有患者进行临床体检、实验室检查、NYHA心脏功能分级、12导联心电图及超声心动图检查，测定LVEDD、LVESD和LVEF。对照组采用常规治疗，包括应用血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂、地高辛、硝酸盐类、螺内酯和降糖药物;卡维地洛组在常规治疗基础上加卡维地洛(罗氏制药)，从3.125 mg，2次/d开始，每2周逐步递增剂量，直至靶剂量(25mg，2次/d)或最大耐受剂量(2次加量失败即为最大耐受剂量)，患者临床症状稳定、利尿剂固定、心率50～70次/min，SBP控制在100～120mmHg。

　　随访期间对不能耐受增加剂量的患者临时减少剂量，并对患者的早期识别症状、体力活动、饮食、利尿剂剂量的调整、体重控制以及血压控制进行指导。随访至12个月时对所有患者进行临床体检、实验室以及超声心动图复查，测定LVEDD、LVESD及LVEF。比较2组患者的心率、血压、心脏功能以及血糖、低密度胆固醇等变化，心脏事件(包括心力衰竭加重需要住院、心肌梗死、严重心律失常及心性死亡)以及药物耐受性。

　　1.3 统计学处理

　　采用SPSS 14.0软件包进行统计学处理，计量资料用(±s) 表示。采用t检验、χ2检验、校正卡方检验和费歇尔精确概率法。

　　2 结果

　　2.1 剔除病例

　　随访结束时，死亡6例(均为心性死亡，卡维地洛组2例，对照组4例)，2例停服卡维地洛，均予以剔除。故治疗后卡维地洛组41例，对照组24例。

　　2.2 心功能变化

　　治疗后卡维地洛组静息心率低于对照组(P<0.01)，但2组心率均在正常范围内;心脏功能积分降低、LVEDD、LVESD减小及LVEF增高，与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.01)。见表1。

　　2.2 心脏事件

　　随访期间，卡维地洛组死亡2例，心力衰竭加重而再次住院5例;对照组死亡4例，心力衰竭加重而再次住院7例，心肌梗死1例。卡维地洛组再住院率、病死率虽低于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，卡维地洛组总心脏事件发生率低于对照组(7/45 vs 12/28, P<0.01)。

　　表1 治疗后2组心率、血压和心功能的比较(略)

　　*与对照组比较，P<0.01。

　　2.3 安全性及耐受性

　　卡维地洛组随访期间中断服用2例，其中1例因服药后1月出现支气管哮喘，另1例因服药后2月出现严重心动过缓而中断服用;发生I度房室传导阻滞4例，未影响药物剂量增加，达50mg/d者仅1例;未见有高度房室传导阻滞、水肿及皮疹、低血糖和肾功能恶化的病例。治疗后，卡维地洛组血压、空腹血糖、低密度胆固醇、血清钠、血清肌酐清除率及糖化血红蛋白与对照组比较，差异无统计学意义(P<0.01)，见表1、2。

　　表2 治疗后2组血清钠、肌酐清除率、空腹血糖、糖化血红蛋白和低密度胆固醇比较(略)

　　治疗后两组比较，均P>0.05。

　　3 讨论

　　慢性心力衰竭是各种心脏病的严重阶段，其发病率高，5年存活率与恶性肿瘤相似。慢性心力衰竭的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是预防和延缓心肌重塑的发展，降低心力衰竭的病死率和住院率。糖尿病是心血管事件和心力衰竭的独立危险因子，已有研究证实β受体阻滞剂可以预防糖尿病患者发生心力衰竭[6]，且长期服用卡维地洛可以改善年轻糖尿病合并慢性心力衰竭患者的左心功能和临床症状[7]。

　　本组治疗后，卡维地洛组的心脏功能LVESD、LVEDD、LVEF明显改善，与对照组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，这与Schleman等[8]报道的结果相似，提示卡维地洛能改善老年糖尿病合并慢性心力衰竭患者心室重塑及心脏功能。卡维地洛具有全面地阻滞肾上腺能受体的作用可能是其较美托洛尔更能显著改善心脏功能的主要原因，另外，卡维地洛能缓慢地阻滞人类β受体变构位点使其具有持续地β受体阻滞作用[9]，其抗凋亡、氧化和自由基以及保护内皮功能也能对改善心脏功能、减少心律失常发挥一定作用[10]。

　　Haas等[2]报道与安慰剂相比较，比索洛尔、美托洛尔和卡维地洛均能降低糖尿病合并慢性心力衰竭患者的病死率，但没有非糖尿病患者绝对危险度的降低明显。而Bell等[11]荟萃分析大量卡维地洛治疗慢性心力衰竭随机试验的结果发现：与非糖尿病患者相比，卡维地洛可以同样提高糖尿病合并慢性心力衰竭患者的存活率。虽然本文两组病死率和再住院率差异无统计学意义(P<0.05)，但两组总的心脏联合事件相比较，差异有统计学意义(P<0.01)，这提示卡维地洛能有效地降低糖尿病合并慢性心力衰竭患者的心脏事件发生率除与卡维地洛能改善心脏功能作用有关外，还与其β2受体阻滞作用能防止低血钾的发生，减少交感神经兴奋所导致的心律失常，使心力衰竭中延长的QT间期恢复正常而减少猝死等心脏事件发生[10]有关。

　　本文卡维地洛组未发现血糖、糖基化血红蛋白水平、血脂、血清钠增高以及肾功能恶化等现象，与Del Sindaco等[12]报道相似，提示接受卡维地洛治疗时，老年糖尿病合并慢性心力衰竭患者的糖代谢不受其明显影响。尽管以前报道β受体阻滞剂对糖尿病患者糖代谢、血脂紊乱以及肾功能均有影响，但可能与这些试验中使用的药物不同有关。因为不同种类药物具有不同的药理学特征，卡维地洛可同时抑制α1、β1、β2受体，可能会减轻糖尿病合并慢性心力衰竭患者的代谢副效应[13]，且不改变胰岛素敏感性[5]。

　　本组卡维地洛治疗后虽有静息心率下降、血压降低，但幅度不大，均在正常范围之内，患者可以耐受。所有患者均未出现高度传导阻滞、水肿及低血压休克等严重不良反应，表明目标剂量卡维地洛治疗老年糖尿病合并慢性心力衰竭患者的安全性较好。虽本组卡维地洛使用剂量较低，平均用量仅为26.6 mg/d，达到50mg/d者仅1例，但仍有部分患者发生了I度房室传导阻滞，这可能与老年人窦房结及房室传导功能下降有关。提示在开始应用和递增阶段应严密观察患者的血压、心率以及心脏功能变化，这样才能保证患者治疗的安全性和效果。文献报道[14]老年糖尿病患者对卡维地洛的耐受性为85%，而本组的耐受性为95.6%(43/45)，这提示在专科医生的严密观察下，老年糖尿病合并慢性心力衰竭患者对卡维地洛有较好的耐受性，这可能得益于仔细滴定药物剂量以及给药时机恰当等。永久性退出主要为发生稀少的副作用如支气管哮喘或严重心动过缓，并且主要集中在用药后的2个月内。因此卡维地洛在老年糖尿病并心力衰竭患者治疗中具有良好的安全性和有效性，能改善患者的心脏功能，降低心脏事件发生，对血糖、血脂代谢没有明显影响。本文为开放性的观察研究，入选的病例数较少，会对研究结果产生影响，希望能进一步扩大样本进行研究。

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