血尿酸水平与不同病因分型脑梗死发病及预后的关系

　　作者：冯靓，韩钊，张征，臧秋玲，叶祖森，王苹莉 作者单位：温州医学院附属第一医院 脑血管科，浙江 温州 325000

　　【摘要】 目的 ：探讨高尿酸血症与不同病因分型脑梗死发病的关系;探讨脑梗死急性期血尿酸水平与脑梗死发病后3个月预后的关系。方法：选取在我院住院治疗的脑梗死患者405例。在血尿酸水平与脑梗死发病关系研究中，按照患者是否为动脉粥样硬化性脑梗死进行分组，在预后关系研究中按照3个月随访的mRS评分进行分组。统计方法采用单因素分析和多因素分析相结合的方法，其中多因素分析采用logistic回归分析。结果 ：与动脉粥样硬化性脑梗死发病有关的因素为年龄、高尿酸血症、高血压、糖尿病，其中，高尿酸血症的OR值为4.764;与脑梗死3个月预后有关的因素为年龄、NIHSS评分和卒中并发症，尽管血尿酸水平在单因素分析时有意义，但在多因素分析时未达到统计学显著性。结论 ：高尿酸血症是动脉粥样硬化性脑梗死的一个独立危险因素。急性期血尿酸水平尚不能作为脑梗死3个月预后的独立预测因子。

　　【关键词】 脑梗死;尿酸;动脉粥样硬化;预后;多因素分析

　　Study on the relationship among the level of plasma urate and onset and prognosis in cerebral infarction caused by different etiological subtype

　　FENG Liang，HAN Zhao，ZHANG Zheng，ZANG Qiu-ling，YE Zu-sen，WANG Ping-li.

　　Division of Stroke Medicine，the First Affiliated Hospital of Wenzhou Medical College，Wenzhou，325000

　　Abstract: Objective: To study the relationship among hyperuricemia and onset of illness in cerebral infarction caused by different etiological subtype. To assess the relationship between 3-month outcome and serum urate level in acute stage of cerebral infarction. Methods: Four hundred and five consecutive patients with cerebral infarction were selected. In the study on the relationship between the level of plasma urate and cerebral infarction， patients were divided into different groups based on whether the etiological subtype was atherosclerotic ischemic stroke，while in study on the relationship of prognosis，patients were divided according to mRS of three months follow-up. Univariate analysis combining multivariate analysis was taken as statistical methods， logistic regression analysis was adopted for multivariate analysis. Results: The factors related to the onset of the cerebral infarcteion atheroslerotic were age，hyperurecemia，hypertension and diabetes mellitus，in which the OR value in hyperuricemia was 4.76. The factors of age， NIHSS and complication of stroke were related to prognosis after the cerebrailinfarction three months later. The level of plasma urate had no statistical significance in multivariate analysis. Conclusion: Hyperuricemia is an independent risk factor for atherosclerotic ischemic stroke. The level of plasma urate in acute stage can not be taken as an indepented predict factor of the outcome after cerebral infarction for three months.

　　Key words: cerebral infarction;urate;artherosclerosis;prognosis;multivariate analysis

　　近年来的研究结果显示，高尿酸血症是脑梗死的危险因素[1-3]，但尿酸与不同病因分型脑梗死发病的关系尚未见报道。脑梗死急性期血尿酸水平与脑梗死预后的关系目前存在较大争议。有研究认为，脑梗死急性期高尿酸水平直接且独立与预后不良有关[4];但另外研究却发现高尿酸水平是临床转归良好的标志[5]，推测原因为尿酸具有天然的抗氧化性，在脑梗死发生时可发挥神经保护作用。这提醒人们有必要对尿酸和脑梗死预后的关系进行进一步的评估。

　　1 对象和方法

　　1.1 研究对象

　　1.1.1 研究对象的选取：基线资料来源于2007年4月至2008年4月在我院住院且进入“温州卒中登记”数据库、3个月随访信息完整、病因分型明确(病因分型参考2007年的改良TOAST新病因分型诊断标准[6-7]，检查不充分而不能分型者及有两种或多种潜在病因者被剔除)的脑梗死患者。经病因分型后入选的病例进一步核对住院记录，按照以下的入选和排除标准确定最后的研究对象：(1)纳入标准：①年龄18～90岁;②发病时间1周以内;③能在入院初完成尿酸及相关血液学指标检测者。(2)排除标准：①肾功能不全(空腹肌酐>97μmol/L);②发病后曾行溶栓治疗的患者;③既往有中风史且有严重后遗症的患者;④妊娠或哺乳期妇女;⑤恶性肿瘤的晚期患者;⑥多脏器功能衰竭者。

　　1.1.2 入选情况：共入选405例，其中男241例，女164例，年龄25～90岁，平均(64±12.5)岁。

　　1.1.3 分组：①尿酸与脑梗死发病关系研究分组：分为动脉粥样硬化组(即病因分型中的动脉粥样硬化血栓形成型)，共309例和非动脉粥样硬化组，共96例(包括病因分型中的心源性29例，小动脉病变和病因不明型共62例，其他明确病因5例)。②预后关系研究分组：分为预后良好组和预后不良组。分组依据：以改良的Rankin量表评分(mRS)作为3个月随访预后评估工具，mRS≤2分代表预后良好，共260例;mRS>2分代表预后不良(死亡病例统计到预后不良组)，共145例(其中mRS评分>2分132例，死亡13例)。

　　1.2 方法

　　1.2.1 血尿酸的测定：患者于入院后次日清晨(少数患者逢节假日入院顺延1～2 d)用一次性采血针配套一次性真空采血管抽血送本院检验科检测。检测仪器采用日本Olympus公司Olympus Au 2700全自动生化分析仪。正常参考值为90～420μmol/L。

　　1.2.2 高尿酸血症及其他相关研究因素的评定标准: 高尿酸血症标准：空腹血清尿酸(SUA)男性>7 mg/dL(416μmol/L)，女性>6 mg/dL(357μmol/L)，或既往有明确痛风病史。高血压、糖尿病参照2005版中国脑血管病指南中相关诊断标准;高血脂：既往服用降胆固醇药或血清空腹总胆固醇值>220 mg/L(5.7 mmol/L);吸烟：发病前连续或累积吸烟6个月以上，每天至少1支;饮酒：每周至少饮1次，一次120 mL葡萄酒/360 mL啤酒/45 mL白酒;冠心病：既往病史有冠心病;中风或TIA：既往病史有卒中或TIA发作。

　　1.2.3 研究质量控制：①进行温州卒中调查的医师为事先经过培训的神经专科医师，对其中涉及的美国国立卫生院脑卒中量表评分(NIHSS)取得资格认证，NIHSS评分在患者入院初72 h内完成。②温州卒中调查基线资料事先由专人输入计算机建立温州卒中登记数据库;按要求进行发病后3个月的电话随访，相关内容及时输入数据库。③所有患者均按《中国脑血管病防治指南》(2005版)开展规范治疗。

　　1.2.4 统计学处理方法：单因素分析计数资料选用卡方检验，计量资料根据是否符合正态分布分别选用t检验和秩和检验，多因素分析采用logistic回归分析。

　　2 结果

　　2.1 尿酸与不同病因分型脑梗死发病的关系

　　单因素分析结果显示，与动脉粥样硬化性脑梗死发病可能相关的危险因素有年龄、高尿酸血症、高血压、糖尿病(P <0.05)，排除的因素有性别、高脂血症、吸烟、饮酒和冠心病(见表1)。对单因素分析有意义的结果进一步行logistic回归分析，结果显示，年龄、高尿酸血症、高血压、糖尿病四个因素均为动脉粥样硬化性脑梗发病的危险因素(P <0.05或P <0.01)，其中高尿酸血症的OR值为4.764(95%CI 1.019～22.260)。

　　2.2 尿酸与脑梗死预后的关系

　　对3个月随访预后良好的260例患者和预后不良145例患者分别统计可能影响预后的21个因素，并进行分析。单因素分析结果如表3所示，可能与脑梗死预后相关的影响因素有年龄、高脂血症史、入院初NIHSS评分、血尿酸(UA)、空腹血糖(FBG)、甘油三酯(TG)、卒中并发症及出院后是否继续治疗(P <0.05);排除的因素有性别、卒中亚型(非动脉粥样硬化和动脉粥样硬化两分类)、既往史中的高血压、糖尿病、高尿酸血症、吸烟、饮酒、冠心病、卒中或TIA史及入院的首次血压和实验室检查中的低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和总胆固醇(TC)。对单因素分析有意义的结果进一步行logistic回归分析，结果见表4。经多因素分析后仅年龄、NIHSS评分、并发症3个因素达到统计显著性水平。在单因素检验中有统计学意义的血尿酸，在多因素检验中被排除，其它几个排除的指标还有高脂血症史、空腹血糖、甘油三酯、出院后是否继续治疗这4个因素。

　　3 讨论

　　本研究是针对尿酸与脑梗死发病及预后关系的大样本研究，有以下特点：①采用了前瞻性病例登记和回顾性分析相结合的方法;②在研究中采用了规范并统一的脑梗死病因分型标准;③对尿酸与脑梗死发病后3个月预后进行评估;④在研究对象选择、资料的收集和整理、结果分析过程中较好地控制了偏倚。在研究中分别针对血尿酸与不同病因分型脑梗死的发病关系及急性期血尿酸与脑梗死发病后3个月预后关系进行了探讨。

　　3.1 尿酸与不同病因分型脑梗死发病的关系

　　在尿酸与脑梗死发病关系的研究中发现，高尿酸血症作为危险因素与动脉粥样硬化性脑梗死发病相关。新近公布的大型前瞻性流行病学研究[1-3]亦支持高尿酸血症是脑梗死发病的危险因素，其中Chen等[3]在台湾进行的一项前瞻性的队列研究中发现，经校正混杂因素后发现高尿酸血症者死于脑梗死的风险比为1.35，但研究并未揭示高尿酸血症与不同病因分型脑梗死发病的关系。本研究通过对照研究发现，高尿酸血症主要与动脉粥样硬化性脑梗死发病相关。

　　关于高尿酸血症导致动脉粥样硬化的可能机制，目前尚存在争议。国内外学者研究总结认为，高尿酸血症可能通过以下机制与动脉粥样硬化发生相关: 促进低密度脂蛋白氧化和脂质过氧化;尿酸生成过程中产生的氧自由基参与血管炎症反应;尿酸盐作为炎性物质刺激血管平滑肌增生[8-9]。但也有学者认为，由于尿酸本身具有抗氧化性，血尿酸水平升高有可能是一种代偿机制[10]。也有学者提出在血管壁粥样硬化的促氧化微环境里，原来尿酸的抗氧化性能反常地变为促氧化，促进粥样斑块中脂蛋白的氧化[11]。可见尿酸与动脉粥样硬化的关系相当复杂。

　　3.2 尿酸与脑梗死预后的关系

　　对于血尿酸水平与脑梗死预后关系，本研究未发现急性期血尿酸水平与脑梗死3个月预后相关。纵观国内外关于急性期尿酸水平和脑梗死预后关系的研究，目前尚无定论。在一个大型的前瞻性研究中，对2 498名未分类的卒中患者发病24 h内尿酸进行检测并观察发病90 d的预后，结果显示，高尿酸水平者90 d后的住院率、血管性事件再发率及病死率均较低尿酸水平者明显增加，故认为血清尿酸水平直接与预后不良有关[4]。相反，Chamorro等[5]对881名急性脑梗死患者的前瞻性研究发现，在排除潜在的混淆因素后，血清尿酸与脑梗死预后良好相关。该研究中预后评定是根据出院时的Mathew卒中评分[平均住院时间为(11±6)d]，经多因素分析后研究得到的血清尿酸与脑梗死预后关系的OR值为1.12(OR 95%CI：1.00～1.25)，认为血尿酸水平每上升1 mg/dL(59.5μmol/L)患者预后良好的机会就上升12%。该研究中研究对象均为发病72 h之内的患者，且采用短期预后评定指标，可能有利于得到阳性结果;但研究中并未披露卒中相关并发症的问题，尚不能排除这方面因素对结果的影响。认为高尿酸水平是脑梗死后预后的不良因素主要是基于高尿酸血症和心脑血管疾病危险因素及动脉粥样硬化的密切关系，但目前并没有脑卒中急性期进行需降低尿酸治疗的依据。而认为急性期血尿酸水平较高和预后良好有关，是基于尿酸本身的抗氧化性。动物实验发现尿酸确实具有一定的抗氧化作用，在脑缺血发生时可以发挥神经保护作用[12-13]。2007年Amaro等[14]率先报道了rt-PA和尿酸联合用药治疗发病3 h内脑梗死患者的II期临床试验。研究发现脑梗死发生后患者体内尿酸存在早期消耗、尿酸具有抗脂质过氧化作用，但研究并没有得到尿酸治疗能够改善临床预后(3个月)的依据。故此，目前对于急性期血尿酸水平与脑梗死的患者临床转归尚无明确结论，期待进一步的临床研究给出定论。

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