心血管疾病与辅助性T淋巴细胞1型/2型失衡的关系
发表时间:2010-03-29 浏览次数:495次
作者:吉庆伟,曾秋棠 作者单位:华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科,湖北 武汉 430022
【关键词】 心血管疾病;淋巴细胞;高血压
目前研究发现,动脉粥样硬化、冠心病、高血压、心力衰竭和心脏其他炎症性疾病的进展,不论病因如何,炎症反应和自身免疫可能起着重要作用。辅助性T淋巴细胞(Th)根据分泌细胞因子不同可分为1型和2型,即Th1和Th2两种类型。近年来Thl/Th2细胞免疫应答功能变化与心血管疾病关系成为了研究的热点。许多研究报道,在心血管疾病中有Thl/Th2细胞免疫应答功能的变化,并且与疾病的发展、演变和恶化密切相关[1,2]。
1 Thl/Th2细胞的免疫学特点
Th1分泌的主要细胞因子包括干扰素(IFN)-γ、白介素(IL)-2、IL-12、IL-18和肿瘤坏死因子-β(TNF-β)等,介导细胞免疫应答,其中IFN-γ诱导和促进Th1的分化,抑制Th2反应; Th2分泌的主要细胞因子包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-9、IL-10、IL-13和单核细胞趋化蛋白-1 (MCP-1)等,其中IL-4可诱导和促进Th2的分化,IL-10抑制Th1分化。它们均由前体T辅助细胞(Th0)分化而来,Th0细胞既分泌Thl型细胞因子(IL-2、IFN-γ),又分泌Th2型细胞因子(IL-4)。在多数免疫反应中,T辅助淋巴细胞并不产生典型的Thl或Th2细胞和因子,而主要是由Th0细胞分泌的混合型的细胞因子。但在疾病的状态下,Th0细胞受特异抗原的刺激时,一方面向Thl方向发展.另一方面可能向Th2方向发展。
Th1和Th2细胞发挥着各自不同的免疫作用。Th1细胞能有效地刺激介导细胞免疫、细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、巨噬细胞活化以及迟发性超敏反应(DTH),对胞内寄生菌的感染有清除作用。Th2细胞则刺激体液免疫,其分泌的IL-4能促进B 细胞的增殖和诱导抗体的产生,尤其是IgE的产生;IL-4和IL-5分别诱导肥大细胞及嗜酸性粒细胞的分化增殖。Th2细胞主要与变态反应性疾病有关,如过敏性皮炎、过敏性哮喘等。Th1优势的反应利于机体清除感染原(包括胞内感染),但易引起宿主损伤; Th2优势反应参与抗寄生虫的保护性免疫,这是通过限制Th1的破坏性实现的,但常引起疾病慢性化。
2 心血管疾病与Th1/Th2失衡的关系 Th1和Th2通过分泌不同的细胞因子相互调节,反向抑制,在免疫网络中发挥不同的生物学功能。一旦两者之间的平衡失调,就会出现病理状态。来自动物模型和人类疾病的证据表明:多种心血管疾病存在Th亚群平衡失调,导致病理损伤。通常Th1的亢进及其所分泌的细胞因子被视为促炎因素,而Th2及其所分泌的细胞因子被视为抗炎因素。
2.1 冠心病(CHD)
动脉粥样硬化(AS)是一个慢性炎症过程,是T淋巴细胞、巨噬细胞和单核细胞介导的血管内皮细胞的免疫防御反应。AS最具特征性的病变是粥样斑块的形成,一系列危险因素均与粥样斑块的产生、发展强烈相关。稳定的粥样斑块是如何变得不稳定、易损伤,其机制仍未完全明了。T淋巴细胞对AS各个不同阶段均有影响。它们在急性心肌梗塞和心肌损伤中扮演着重要的角色,并影响冠心病的临床预后。T淋巴细胞表达CD40配体促进了血管平滑肌基质降解酶的表达,并可能因此表现出一条新的免疫介导的粥样斑块脱稳定化途径[3]。AS病变中主要为CD4+T淋巴细胞,依据局部环境不同而分化为Th1和Th2,在对寡克隆扩增的小鼠实验中观察到浸润的T淋巴细胞可识别斑块抗原[4]。目前AS研究重点则又聚焦于Th1所产生的反应,损伤处Th1动员可能促进了粥样斑块的炎症反应。
急性冠脉综合征(ACS)是在AS基础上发生的一组较为严重的临床综合症,包括了不稳定性心绞痛(UAP)、非ST段抬高型心肌梗塞(MI)和ST段抬高型MI。其病理变化主要是由于冠状动脉粥样斑块的破裂,表面破损或出现裂纹,继而出血和血栓形成,引起冠状动脉完全阻塞或不完全阻塞,导致急性心肌缺血。
Methe[5]选择了18名稳定性心绞痛(SAP)患者,28例ACS患者(其中16例UAP患者,12名ST段抬高型MI患者),19例无先兆心肌梗塞(MI)患者以及16例对照组患者。尽管SAP和无先兆MI患者IFN-γ㈩∕CD3(+)T淋巴细胞水平几乎是对照组的2倍,ACS组Th1相较SAP和无先兆MI仍有显著增长(P<0.001),而Th0和Th2则在CHD各亚组中无差别。血管病变和管径狭窄SAP和ACS无区别,而无先兆MI组明显严重(P<0.05)。提示无先兆MI患者较SAP患者血管梗阻性负荷重,T淋巴细胞激活水平明显低于ACS患者;ACS患者虽然血管梗阻性负荷与SAP患者一致,但Th1淋巴细胞的激活则有明显区别。研究表明Th1细胞的激活可能导致了病变的不稳定,继而引发无先兆MI和ACS。
Adler[6]研究了UAP和SAP患者外周血Th1和Th2水平,以Th1细胞因子IFN-γ代表Th1细胞,Th2细胞因子IL-10代表TH2细胞。结果显示UAP患者存在Th1细胞活性明显增加,Th2细胞活性在两组患者间无区别。Liuzzo等[7]发现IFN-γ使平滑肌细胞生产的胶原减少,同时激活巨噬细胞,后者可以使胶原蛋白和弹力蛋白降解,从而引起AS斑块的不稳定和破裂。此外,IFN-γ促进血块形成和破坏内皮细胞产生的NO。这些证据都支持为何Th1细胞在UAP的进展中有如此重要的作用。而Th2细胞则被认为有助于动脉粥样损伤的稳定,因为IL-10可减少IFN-γ的分泌,抑制可破坏动脉粥样损伤处结缔组织的酶的分泌,阻碍不稳定损伤处血块形成。我国学者李大主和曾秋棠[8]对54例UAP患者进行分析,也观察到了Th1/ Th2细胞因子的分泌失衡。2003年Soejima[9]发现在冠状动脉痉挛性心绞痛(UAP 的一种)患者,Th1型细胞因子表达占显著优势。
2.2 高血压
流行病学调查显示高血压患者除了可引起高血压本身有关的症状以外,还影响重要脏器如心、脑、肾的功能,最终可使得这些器官的功能衰竭。高血压还是强烈的心血管危险因素,证据表明血压水平的升高可预测心血管事件的发生,包括冠心病、中风及外周血管疾病。
高血压作用于动脉管壁,降低血管壁的顺应性,使血管变得僵硬,促进了血管的重构和动脉粥样硬化。目前有多种机制用于解释高血压如何引发AS,MazzolaiL等[10]发现高血压、高血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)水平、Th1/Th2失衡和AS有着某种途径连接。他们选用高胆固醇血症、高血压的ApoE-/-小鼠模型进行研究,发现AngⅡ水平高的小鼠斑块不稳定、易损伤,AngⅡ水平不高的小鼠斑块表现得较稳定。前者纤维帽更薄(P<0.01),脂质核心更大(P<0.01),更多巨噬细胞浸润(P<0.01),同时还观察到了Th1淋巴细胞的亢进、Th1/ Th2失衡。此外,AngⅡ水平高的小鼠IFN-γ水平亦高,IL-4和IL-10的分泌则无区别,并证实AngⅡ可直接引起IFN-γ的分泌。作者提出在高胆固醇血症的高血压患者,AngⅡ除了其血流动力学影响外,尚有另一条新的机制损伤斑块,即T淋巴细胞途径。Shao[11]则在高血压小鼠模型研究中看到,肾脏损伤时伴有AngⅡ水平的升高和Th1淋巴细胞的亢进。分别给予AngⅡ受体拮抗剂(ARB)奥美沙坦和肼屈嗪治疗,奥美沙坦组改善了病情和T淋巴细胞的失衡,肼屈嗪则只降低了血压。
2.3 心脏其他炎症性疾病
心肌炎通常由亲心性病毒如腺病毒、肠道病毒引起,细菌、真菌和原虫亦可,另外药物、中毒和某些全身性疾病也可导致心肌炎症性改变。为探讨心肌炎的进展、缓解和复发机制,Fuse等[12]观察了实验性自身免疫性心肌炎(EAM)的路易鼠模型外周血淋巴细胞的Th1和Th2亚群及血浆细胞因子的水平。在相应时间采血,用流式细胞仪检测外周血CD4+T淋巴细胞分泌IFN-γ与分泌IL-4细胞之比,酶联免疫吸附法(ELISA法)检测血浆IFN-γ、IL-2、6、10水平。数据显示血浆Thl细胞因子在急性阶段(15~18 d)显著升高而在恢复阶段迅速下降,Th2细胞因子则在早期恢复阶段(24~30 d)显著升高,Thl/Th2比值也在急性阶段达到最高,早期恢复阶段(28 d)最小。研究表明急性心肌炎的发生与Thl优势有关,而恢复则有赖于Th2的激活,提示于心肌炎及心肌炎后性扩张性心肌病,分析外周血淋巴细胞的Th1/Th2亚群平衡关系有助于疾病的监测。Azuma等[13]对EAM路易鼠模型给予HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀,揭示氟伐他汀通过核转录因子κB途径抑制Th1淋巴细胞的活性和炎症因子的分泌,使自身免疫性心肌炎病情明显改善。
扩张性心肌病常是心肌炎后遗症,并与慢性炎症和持续病毒感染有关。随着患者一些特异性抗心肌细胞的自身抗体的检出,自身免疫在扩张性心肌病的发生发展中的作用已被证实。研究[14]表明扩张性心肌病T淋巴细胞的失衡同样存在,虽然Thl和Th2的百分含量均有增高,但以Th2更明显,Thl/Ih2比值也显著低于对照组,表现为Th2的亢进。
2.4 充血性心力衰竭(CHF)
CHF是一系列复杂的细胞和分子机制导致的心肌结构、功能和表型的变化,如心肌肥大、细胞凋亡、胚胎基因和蛋白的再表达。CHF存在促炎因子和抗炎因子的变化,并被进行了相关治疗研究。最近发现Th1和 Th2失衡及其分泌的细胞因子水平变化对于CHF的发生发展具有重要作用。 Yamaoka|Tojo等[15]选择了86名纽约心脏病协会心功能分级Ⅱ-Ⅳ级的心功能不全患者,平均左室射血分数为34.8%,检测指标还包括IL-18、IL-10、超敏C反应蛋白和脑钠肽,数据显示心功能Ⅳ级的患者血浆IL-18水平较Ⅱ级和Ⅲ级患者有显著升高(P<0.01),且由冠心病所致心功能不全患者血浆IL-18水平及IL-18与IL-10的比值均高于扩张性心肌病所致心功能不全患者。由各种不同病因引起的心功能不全患者均存在着Th1/ Th2细胞因子的分泌不平衡,即Th1/ Th2平衡失调。Stumpf和Lehner等[16]对CHF患者Th1/ Th2细胞因子的分泌进行了检测,发现在恶化的CHF患者血浆中呈现TNF-α水平的显著升高、IL-10的显著降低。Jolda|Mydlowska[17]对进入试验的CHF患者随访一年,也得到了类似结果。 Gage[1]在观察到118名CHF患者Th1/TH2及分泌的细胞因子平衡失调后,对患者给予β受体阻滞剂和ACEI治疗。结果显示治疗后去甲肾上腺素水平降低,Th1/ Th2分泌的细胞因子比率下降(P=0.0373),推测CHF与交感紧张与Th1/ Th2及分泌的细胞因子平衡失调有关。这种影响可被药物调节。GageR认为心功能不全患者的β受体阻滞剂和ACEI治疗对免疫系统功能调节亦有益处。
2.5 相关治疗 诸多心血管疾病均影响着促炎介质和抗炎介质的表达,而将Th2视为抗炎及Th1视为促炎因素已成为一种共识。Thl细胞因子抑制Th2,反之亦然。在疾病治疗中,达到两者间平衡尤其令人期待。研究表明,一些药物如他汀类[13]、ARB[11]、β受体阻滞剂和ACEI[1]有助于恢复Thl/Th2平衡。此外,银杏叶提取物[8]也在实验中检测到相同的效果。如果考虑到炎症介质表达的快速变化,治疗药物的监测将变得十分有意义。
3 结 语 Th亚群的平衡与心血管系统正常结构和功能的维持有关,Th1和Th2的失衡广泛参与心血管系统疾病的发生发展过程。对其失衡的深入研究有助于进一步阐明心血管系统某些疾病的发病机制,协助临床诊断与治疗。同时Th1和Th2亚群及它们分泌的细胞因子组成了错综复杂而广大的网络系统,研究调控Th1和Th2亚群平衡及关键细胞因子的药物,可能为心血管系统疾病的治疗开辟新天地。
【参考文献】 [1]Gage JR, Fonarow G, Hamilton M, et al. Beta blocker and angiotensin|converting enzyme inhibitor therapy is associated with decreasedTh1/Th2 cytokine ratios and inflammatory cytokine production inpatients with chronic heart failure[J]. Neuroimmunomodulation,2004, 11 (3) : 173-180.
[2] Yu Q,Watson RR,Marchalonis JJ, et al.A role for T lymphocytes in mediating cardiac diastolic function[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2005,289(2):H643-651.
[3]Blum A,Yeganeh S. The role of T-lymphocyte subpopulations in acute myocardial infarction[J].Eur J Intern Med,2003,14(7):407-410.
[4]Paulsson G, Zhou X, Tornquist E, et al. Oligoclonal T cell expansions in atherosclerotic lesions of apolipoprotein E|deficient mice[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2000,20: 10-17.
[5]Methe H,Brunner S,Wiegand D, et al. Enhanced T-helper-1 lymphocyte activation patterns in acute coronary syndromes[J].J Am Coll Cardiol,2005,45(12):1939-1945.
[6] Adler A,Levy Y,Roth A, et al. Functional T-lymphocyte dichotomy in the peripheral blood of patients with unstable angina[J].Int J Cardiovasc Intervent,2005,7(3):146-151.
[7]Liuzzo G, Goronzy JJ, Yang H, et al. Monoclonal T-cell proliferation and plaque instability in acute coronary syndromes[J].Circulation, 2000,101 :2883-2888.
[8] Li DZ,Sharma R,Zeng QT. Effects of Ginkgo leaf extract on function of dendritic cells and Th1/Th2 cytokines in patients with unstable angina pectoris[J].Chin J Integr Med,2005,11(4):260-263.
[9]Soejima H, Irie A, Miyamoto S, et al. Preference toward a T-helper type 1 response in patients with coronary spastic angina[J].Circulation, 2003,107 :2196-2120.
[10] Mazzolai L,Duchosal MA,Korber M,et al. Endogenous angiotensin Ⅱ induces atherosclerotic plaque vulnerability and elicits a Th1 response in ApoE-/- mice[J].Hypertension,2004,44(3):277-282.
[11]Shao J, Nangaku M,Miyata T, et al. Imbalance of T-cell subsets in angiotensin II-infused hypertensive rats with kidney injury[J].Hypertension,2003,42(1):31-38.
[12]Fuse K,Kodama M,Ito M.Polarity of helper T cell subsets represents disease nature and clinical course of experimental autoimmune myocarditis in rats[J].Clin Exp Immunol,2003,134(3):403-408.
[13]Azuma RW,Suzuki J, Qgawa M, et al. HMG-CoA reductase inhibitor attenuates experimental autoimmune myocarditis through inhibition of T cell activation[J].Cardiovasc Res,2004,64(3):412-420.
[14] Schultheiss HP,Kuhl U. Overview on chronic viral cardiomyopathy/chronic myocarditis[J].Ernst Schering Res Found Workshop,2006(55):3-18.
[15]Yamaoka|Tojo M,Tojo T,Inomata T,et al.Circulating levels of interleukin 18 reflect etiologies of heart failure: Th1/Th2 cytokine imbalance exaggerates the pathophysiology of advanced heart failure[J].Card Fail,2002,8(1):21-27.
[16] Stumpf C,Lehner C,Yilmaz A,et al. Decrease of serum levels of the anti|inflammatory cytokine interleukin-10 in patients with advanced chronic heart failure[J].Clin Sci(Lond),2003,105(1):45-50.
[17]Jolda|Mydlowska B,Salomon P.Cytokines and remodeling of the heart in patients with congestive heart failure[J].Pol Arch Med Wewn,2003,109(1):23-33.