慢性心力衰竭与血栓栓塞的研究现状

作者：李志斌，买买提·阿不都热依木    作者单位：新疆医科大学第一附属医院心血管专科医院, 新疆 乌鲁木齐市 830054 　　【摘要】  慢性心力衰竭的血栓形成或血栓栓塞是导致死亡的主要原因之一。本文主要探讨CHF患者血栓形成及血栓塞发生的机制及治疗现状。

　　【关键词】  心力衰竭，充血性；血栓形成；血栓栓塞

　　随着心血管疾病发病率的提高, 由心肌坏死或长期供血不足所引起的慢性心力衰竭（CHF）的发生率也在逐年增加。2003年首次报道了由中国心血管健康多中心合作研究的我国人群CHF的流行病学结果,该试验共随机抽样调查35～74岁城乡居民共15 518人,心功能不全患病率为0.9%，它与年龄正相关,年龄越大,患病率越高( P<0.05)，各年龄段心功能不全的死亡率高于同期心血管病住院的死亡率。Braunwald教授2003年在美国心脏病学会（America Cardiology College)一次讲座上将CHF作为各种心血管疾病最后的大战场[1],研究表明心衰患者血栓栓塞性疾病的发生率明显升高,血栓形成和血栓栓塞事件是慢性心衰患者中较严重的并发症,在心衰病情发展和预后中起重要作用。在CHF患者中,此类事件发生是临床死亡的主要原因之一。1

　　血栓栓塞主要机制研究

　　1.1  血流淤滞

     CHF时心肌收缩力减弱、心室扩大，以及骨髂肌能量不足导致活动减少，长期卧床,心腔内血流淤滞，最终导致血栓形成和继发血栓栓塞。另外患者心钠素升高和利尿剂的使用也可使血液浓缩, 引起血流变异常。

　　1.2  血管内皮细胞功能异常

　　正常的内皮细胞不仅是血液和血管平滑肌之间的半透屏障，而且还是一个非常活跃的代谢和内分泌器官。它能够合成和分泌多种舒缩血管因子、生长因子、炎性介质与细胞因子，在凝血和防止血管内血栓形成的平衡中起着重要作用。内皮细胞可以灭活血管活性物质并影响血管张力。心衰患者中存在明显的血管内皮细胞功能异常。一旦内皮细胞受损,合成和释放血管假性血友病因子(vWF) 增加，损伤越严重,血浆中vWF水平越高。vWF具有加速血小板吸附、聚集, 介导血小板释放相关因子,干扰纤溶过程, 促进血管脂质沉积、平滑肌纤维化、平滑肌细胞增殖、粥样斑块脆性增加与破裂，从而导致血栓形成,且与疾病的轻重呈正相关。根据vWF水平可了解内皮细胞功能状态,是目前公认的有价值的内皮损伤标志物,其水平的升高被认为是血管损伤或功能紊乱的标志[2]。心衰患者内皮功能受损,主要由于损伤内皮组织的一氧化氮（NO）释放减少，增加了心衰患者外周血管阻力, 同时NO减少可促进单核细胞和血小板向内皮组织的粘附,从而易造成损伤部位血栓形成或血栓栓塞。

　　目前临床上评价内皮功能有以下几个技术:（1）检测血浆标志物，如：vWF、可溶性血栓调节素、可溶性E2选择素；（2）适当的刺激后血管释放NO及其生物活性的测量;（3）循环内皮相关细胞计数: 循环内皮细胞(CECs)，循环内皮祖细胞( EPCs)。Chong 等[3] 报道,在充血性心力衰竭患者中,CECs 升高与血流介导的肱动脉扩张（FMD）呈负相关,与vWF呈正相关。目前认为患者的外周循环中CECs 数目高与其他的炎症标志物或内皮功能衰竭标志物一样,是心血管疾病的一个独立危险因素[4]；（4）FMD的测定，1991年,Celermajer 等[5]建立了肱动脉FMD 的测定。此方法无创，且具有良好的精确性和可重复性。FMD反映冠状动脉内皮情况,其衰减与心血管疾病相关。

　　血管内皮功能异常在心血管疾病的血栓性疾病中起重要作用, 调节内皮功能对于改善心衰预后和预防心衰中血栓相关的并发症（心肌梗塞、卒中等）有重要意义。

　　1.3  血液成分异常     　　CHF患者常存在血小板功能障碍, 血小板活性增加可增加血栓事件的发生及死亡率。CHF病人中血小板激活的标志物明显升高, 如循环的血小板聚集体，β-血栓球蛋白、血小板4因子、可溶性P选择素、血小板表面选择素水平升高。P2选择素介导血小板粘附于内皮细胞以及血小板中性粒细胞, 血小板单核细胞的连接, 使中性粒细胞激活, 释放血管活性物质, 纤维蛋白原沉积等多种生物学效应, 启动血栓形成过程。潘宜智等[6]对36 例CHF 患者P2选择素及血浆血栓素B2 (TXB2) 进行测定, 发现其水平明显高于正常对照组(P<0.05),并随心力衰竭程度的加重而增加,说明CHF 患者体内存在不同程度的血小板活化。P2选择素、TXB2可做为判断心力衰竭严重程度和预后的辅助指标。Christopher 等人[7]对120 名CHF 患者和120名健康人比较发现,CHF患者血浆粘度(1.76±0.13）mPa、P2选择素[43(33～ 60) ng/ml]同正常对照组上述2项指标[ 分别为（1.68±0.09）mPa,33 (29～39) ng/ml]相比显著升高(分别为P= 0.001,P<0.001)。

　　1.4  凝血和纤溶系统的激活

　　心衰中存在凝血和纤溶系统的激活。组织型纤溶酶原激活物( t- PA) 是纤溶系统的主要激活剂, 它通过激活纤溶酶原形成纤溶酶而溶解纤维蛋白, 生成纤维蛋白降解产物。血管内皮产生的t - PA和纤溶酶原激活物抑制剂（PAI） - 1是纤溶系统活性重要的功能调节成分,两者功能平衡是防止血栓形成的重要条件。CHF患者由于血管内皮结构和功能受损,内皮产生的t - PA和PAI - 1合成与释放异常,纤溶功能受损,易于发生血栓栓塞性并发症[8]。凝血酶抗凝血酶复合物（TAT）和D-二聚体被认为是反映体内血栓形成或高凝状态的特异性凝血纤溶激活分子标记物。CHF病人心衰越严重, D二聚体、TAT水平升高越明显。组织因子（TF）是凝血的启动因子, 在心衰患者中单核细胞表达的TF促凝活性明显增加。急性失代偿心衰患者的TF水平明显高于稳定的心衰患者和正常对照者, NYHA III级和IV级患者的TF水平明显升高, 随访6月中死亡患者的TF水平更高, 提示TF高水平是心衰预后差的预测指标[9]。    　　2  临床意义     　　在临床中,血栓栓塞具有较高的致死率和致残率,监测CHF病人中的血小板、内皮功能、纤溶系统等相关因子的改变，有利于对患者的病情严重程度、治疗及预后做出判断，从而改善病情，降低致死率和致残率,因而具有十分重要的临床意义。    　　3  抗血栓治疗现状

　　血栓形成或栓塞是导致心血管事件的最后关键环节，是致死、致残的直接原因。对于CHF的抗栓治疗,应首先对病人进行危险分层,然后根据疾病的病理生理特点来选择有效的治疗,但决策时要平衡抗栓治疗带来的获益和风险,抗栓治疗的评价标准也要综合考虑死亡率的下降和治疗的安全性,因为出血同样会导致死亡率的增加。

　　伴有心房颤动(AF)的CHF患者必须抗凝治疗,CHF如发生AF,血栓栓塞事件明显增加,对于伴有AF的CHF患者,采用华法林抗凝治疗预防脑卒中具有明显效果,回顾性分析显示华法林能将非瓣膜病性房颤患者脑卒中的发生率从4.5%下降到1.4%[10]。5个使用华法林的随机对照试验(RCTs) 荟萃分析显示减少相对危险68%(95%CI 50～79)，如严密监测国际标准化比率(INR)，发生严重胃肠道出血危险年≤1%[11]，一年治疗100例患者,仅1例遭受严重出血,而5～6例可避免脑卒中发生(需处理数18～20次)。2008年欧洲心脏病学会（ESC）成人CHF 评估和治疗指南推荐阵发性或慢性AF或有栓塞史的CHF 患者,采用华法林抗凝治疗[推荐强度（SOR）: I 级,证据水平（LOE）:A],2003年美国内科学会(ACP)和美国家庭医师学会(AAFP)AF处理临床实践指南[12]建议,控制心率和长期抗凝是大多数AF患者的推荐策(SOR:2A 级)[13], 美国胸内科医师学会（ACCP）第7次抗栓和溶栓会议[14]又推荐伴有高危,包括中-重度收缩功能受损和/或CHF的持续,阵发性(间断性)AF患者应口服维生素K拮抗剂（VKA), 如华法林抗凝治疗,INR目标(2.0～3.0)。

　　对于稳定窦性心律（SR）患者,是否抗凝尚难决策,除SR患者栓塞事件发生较低外,更重要的是目前尚缺乏随机临床试验对这一领域进行探讨,主张对SR 患者抗凝是基于观察性研究和AF患者试验的推理。在2007年中国慢性心力衰竭指南中不推荐窦性心律患者常规抗凝治疗,但明确有心室内血栓,或者超声心动图显示左心室收缩功能明显降低,心室内血栓不能除外时,可考虑抗凝治疗（Ⅱa类，C级）。

　　同时该指南中指出在CHF患者中有抗凝治疗并发症高风险但又必须抗凝的患者,推荐抗血小板治疗（Ⅱb类，C级）。不推荐常规应用抗血小板和抗凝联合治疗,除非为急性冠脉综合征患者（Ⅲ类，A级）。大剂量的阿司匹林和非甾体类抗炎药都能使病情不稳定的心衰患者病情加重。对于长期卧床的心衰患者,为减少静脉血栓的形成，可预防性的使用低分子肝素。

　　目前常用的几种抗凝药物是：阿司匹林、氯吡格雷、华法林、糖蛋白( GP) IIa /IIIb 受体拮抗剂、低分子肝素。心力衰竭的华法林和抗血小板治疗试验(WATCH)入选1587例NYHAⅡ～ Ⅳ级,LVEF ≤35%的CHF患者,随机分为华法林(INR目标,2.5～3.0),阿司匹林(162mg/d)和氯吡格雷(75mg/d)组,平均随访23月后,三组主要终点没有明显差异,但华法林组因CHF住院率较阿司匹林组少27%(P=0.01)，氯吡格雷组因CHF住院也少于阿司匹林组,安全资料则提示华法林组出血并发症最大。目前临床上在阿司匹林基础上应用氯吡格雷、血小板膜糖蛋白IIb、IIIa受体拮抗剂，而且又将现出一系列针对IIa、或Xa更高选择性的人工合成的抗凝药物。ximelagatran是新型口服的直接凝血酶抑制剂，被证实在深静脉血栓和肺栓塞预防中是安全和有效的，心房颤动患者口服凝血酶抑制剂预防卒中（SPORTIF） III和SPORTIF-IV研究显示,与华法林在房颤患者中抗凝治疗相比,ximelagatran预防血栓栓塞的作用与华法林相近，但出血不良反应较少[ 15，16]，但该药能致肝脏损害, 在其临床应用的过程中,应监测肝功能。

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