北京市房山区老年非瓣膜性房颤的华法林抗凝治疗研究

作者：彭雪梅，龙德勇，马长生    作者单位：北京市房山区第一医院心内科,北京市 102400         【摘要】  目的：研究适宜剂量的华法林对北京市房山区65岁以上老年持久性非瓣膜性房颤（NVAF）患者的疗效。方法：对纳入研究的870例持久性NVAF患者抗凝治疗资料进行回顾性分析。患者被分为阿司匹林组（471例）和调整剂量华法林（维持INR在2.0～3.0）组（369例）。两组在年龄、性别、伴随病等方面无显著差异。比较两组主要、次要终点事件。结果：入选病例共937例，有效病例870例，失访67例（7.1%）。随访时间（19.2±2.1）个月。华法林组主要终点事件（死亡和缺血性脑卒中）较阿司匹林组降低62% （1.06%∶6.52%,P=0.04）。华法林组的缺血性脑卒中较阿司匹林组下降68%(0.42%∶4.76%,P=0.04);华法林组总死亡率低于阿司匹林组（0.42%∶3.00%，P=0.02）。包括主要和次要终点的联合终点事件华法林组低于阿司匹林组(2.97%∶13.03%,P=0.04 )。华法林组出血率较阿司匹林组显著减少（1.69%∶12.02%，P=0.04）。结论：对于老年持久性非瓣膜性房颤患者，给予华法林维持INR在2.0～3.0的剂量，可以较阿司匹林更大程度地降低并发症和死亡率，而且是安全的。

        【关键词】  心房颤动; 华法林; 阿司匹林； 抗凝药

        Effect of Warfarin in aged patients with nonvalvular atrial fibrillation in Beijing/PENG Xuemei,LONG Deyong,MA Changsheng//Chinese Journal of Cardiovascular Rehabilitation Medicine,2009,18(2):138

        Abstract：Objective:To study the effect of Warfarin by optimal intensity in aged patients with nonvalvular atrial fibrillation （NVAF）in Beijing.Methods:The clinic data of over 65 years old patients with permanent NVAF in Beijing were analyzed. The patients received aspirin 150～160 mg once daily （aspirin group,471 cases）or adjusteddose［international normalized ratio（INR） 2.0～3.0］Warfarin（Warfarin group,369 cases）.Followup period was （19.2±2.1）months. There was no significant differences between two groups in age，sex and medicine. Results:The mean dose of Warfarin  was (3.0±0.3) mg. Compared with aspirin group, the primary end point event（death and ischemic stroke）of Warfarin group significantly reduced 62% (1.06%∶6.52%,P＜0.05) . The rates of ischemic stroke and death  (0.42%,0.42%) in Warfarin group significantly decreased than those of aspirin group(4.76%,3.00%,P＜0.05). The combined end point event of Warfarin significantly decreased than that of aspirin group (2.97%∶13.03%,P＜0.05).The bleeding rate of Warfarin group was significanfly less than that of aspirin group(1.69%∶12.02%,P=0.04).Conclusion:The adjusteddose (INR 2.0～3.0）of  Warfarin may significantly decrease rates of complication and death, and is safe compared with aspirin for patients with permanent nonvalvular atrial fibrillation.

         Author′s　address：Department of Cardiology, The First Hospital of Fangshan district, Beijing，102400，Chain

        Key words：Atrial fibrillation;  Warfarin;Aspirin; Anticoagulants

        房颤的发病率随年龄的增长而增加。多数研究表明,65岁以上人群房颤的发病率接近5% [1] 。脑卒中是房颤的主要并发症之一。多项试验证明,房颤抗凝治疗可以明显减少脑卒中和外周栓塞事件的发生[2]。但是其对象是普通人群，而不是老年人。

        胡大一等完成的我国首次房颤大规模流行病学研究表明, 发病率有随年龄增长而显著增加的趋势[3]。2006年人口普查显示，北京已提前步入老年化社会。因而老年房颤患者如无有效治疗，其发生中风的风险将逐年增加，极大地增加医疗及社会负担[4]。目前国内已有的房颤抗凝治疗的方案均来自国外指南，而抗凝治疗的效果及安全性与种族、遗传因素关系密切。关于中国老年房颤患者的抗凝治疗研究很少。本研究目的是通过注册手段统一管理，研究北京市部分地区老年房颤患者的抗凝治疗现状及效果；回顾性分析研究华法林抗凝治疗在老年房颤患者中的安全性及适当强度；并对比其与阿司匹林的疗效，以探讨最佳治疗方式。

        1  资料与方法

        1.1  一般资料

        北京市房山区自2006年1月至2008年6月出院的937例房颤（含孤立性房颤）患者，在随访期内曾接受华法林或阿司匹林治疗。

        1.2  方法

        1.2.1  入选标准： （1）经Holter或心电图证实为房颤，且超声心动图排除瓣膜性心脏病。 慢性房颤诊断需2次心电图证实（相隔≥1月）；（2）有抗凝治疗适应证：年龄≥65岁。美国胸内科医师协会第 7次抗栓和溶栓会议建议，持续性房颤有以下一项危险因素应视为脑卒中高危患者：既往有脑卒中史，短暂脑缺血发作，体循环血栓史，年龄>75岁，中至重度左室收缩功能不全和/或充血性心力衰竭,高血压病,或糖尿病史；（3）无抗凝治疗禁忌证；（4）排除：(a)下述干扰因素：除外肝功能失代偿或肝硬化（转氨酶超过正常值3倍以上），肾功能损害（血清肌酐>30 mg/dl）者, 或有冠心病经介入术后、糖尿病、栓塞史、心力衰竭之一者；(b)由于其他严重的疾病,预期生存时间小于2年;(c)不同意随访者;(d)可逆性病因引起的房颤,包括:急性心肌梗塞(AMI)、急性心肌炎、未经治疗的甲状腺机能亢进以及由于电生理检查、血管造影、起搏器、手术引起的房颤；(e)收缩压或舒张压≥180/100mmHg(1mmHg=0 133kPa),但血压控制后可入选;(f)心腔内有血栓;(g)感染性心内膜炎;(h)出血疾患或对华法林过敏；(i)其他栓塞性疾病,需服用华法林;(j)需长期服用非甾体类抗炎药;(k)需使用试验药物以外的抗血小板、抗凝药物及溶栓药物;(l)妊娠和恶性肿瘤;(m)确诊或可疑的血液系统疾病(轻、中度贫血除外),血小板<100 000/ml。

        1.2.3  注册登记的组织结构及登记方法：（1）注册登记组织结构：注册登记由北京市房山区心内科组织领导，下属乡镇及所属社区门诊协助实施；（2）注册登记的方法：纳入所有入选房颤患者，主要采取表格登记及数据库录入的方法。

        1.2.4  随访时注册登记的内容：（1）自然资料：包括患者的姓名、性别、年龄、职业等；（2）房颤分类：根据房颤指南定义分初发房颤：为首次发现的房颤；阵发性房颤：指持续时间<7d 的房颤；持续性房颤：持续时间>7 d的房颤，一般不能自行复律，药物复律的成功率较低，常需电复律；永久性房颤：复律失败或复律后 24 h内又复发的房颤，对于持续时间较长、不适合复律或患者不愿意复律的房颤也归于此类；（3）临床病史及体格检查：随访注意有无引起房颤的其他相关病因， 如肺部疾病，糖尿病等内分泌及代谢疾病；同时评价心脏功能；注意对卒中危险因素的评价，包括既往卒中史（包括有或无症状的脑卒中），高血压等。

        1.2.5  辅助检查 ：必须有心电图、超声心动图检查，血液化验。

        1.2.6  治疗情况：对于既往明确诊断为房颤的患者应登记：是否接受（1）抗心律失常治疗及药物种类；（2）控制心室率的治疗及种类；（3）抗栓治疗及其方式；（4）伴随疾病的治疗情况。

        1.2.7  抗栓治疗状况：包括患者接受抗栓治疗的种类（华法林或者阿司匹林），开始服药时间，服药方式，剂量调整的措施，与服药有关的并发症：如出血、肝肾功能损害等。对于已经服用华法林的患者，追踪既往各次国际标准化比值（INR）的范围及相应调整情况。

        1.2.8  注册登记后的管理：注册登记后，各参加单位根据预先培训的治疗方案对患者进行随访及指导治疗，对随访期间的治疗调整及重要事件进行登记。

        1.2.9  统计分析：（1）将所有老年房颤患者数据库进行单独的分析及处理：包括①老年房颤患者的基本情况；②伴随疾病；③伴随卒中危险因素的种类及比例，根据危险因素评分进行危险分级；④抗栓治疗的选择，即华法林和阿司匹林的使用比例。

        1.3  统计学方法

        所有数据由统计专业人员采用SSPS 11.0分析处理。计量资料采用均数±标准差(±s)表示，比较采用t检验； P<0.05为差异有显著性。

        2  结  果

        2.1  一般情况

        入选病例共937例，有效病例870例，失访67例（7.2%）。男592例，女278例;年龄（72.9±5.87）岁; 随访时间（19.2±2.1）个月。所有患者均为持续性房颤，合并高血压563例（64.7%）,冠心病446例（51.3%）。阿司匹林组369例，年龄( 73.8±7.92)岁，华法林组471例，年龄(62.6±10.3)岁。 86%采用控制心室率治疗，主要药物：美托洛尔（33.0%），地尔硫卓（19.0%），地高辛（54.0%）。两组在年龄、性别、合并高血压、冠心病和心血管用药等方面差异无显著性（P>0.05）。见表1。

        2.2  心脏功能及超声心动图特点

        两组超声心动图检查各指标未见显著性差异（P>0.05）。见表 2。表1  阿司匹林与华法林两组患者一般资料注：两组各参数比较无显著差异（P>0.05）。 表2  两组持续性房颤患者超声心动图检查结果注：两组比较无显著差异P>0.05。

        2.3  疗效终点

        870例患者，随访时间中位数 14.5 个月。主要终点事件：共发生 31例（3.56%），其中阿司匹林组26例，华法林组5例，华法林组较阿司匹林组降低62% [1.06%∶6.52%， P=0.04，  OR=0.4， 95%可信区间(CI)为0.196～0.980]。缺血性脑卒中阿司匹林组19例，华法林组2例，华法林组的较阿司匹林组下降68%(0.42%∶4.76%， P=0.04，OR=0.39， 95% CI为0.144～0.963);华法林组总死亡率低于阿司匹林组[0.42%∶3.00%，两组之间差异有显著性（P<0.05）。华法林组2例死亡中缺血性脑卒中1例，心力衰竭1例。阿司匹林组12例死亡中缺血性脑卒中8例，严重心力衰竭2例，心脏骤停2例。 主要和次要（联合）终点事件华法林组与阿司匹林组的比较为14例（2.97%）∶ 52例（13.03%），P=0.04。见表3。

        2.4  出血事件

        华法林的剂量为2～5，平均（2.54±0.7）mg/ d, INR（2.35±0.71）；共有 45例（9.55%）发生出血，见表4。全部病例未因严重出血而停用华法林抗凝治疗，未见其它不良反应。阿司匹林组发生经胃镜证实的糜烂性胃炎16例，未发生严重出血事件。表3  华法林组与阿司匹林组疗效终点的比较 表4  应用华法林抗凝治疗不同年龄段抗凝治疗的出血发生率

        3  讨  论

        近来，非瓣膜病变患者合并房颤者日益增多。本次研究调查发现，冠心病(占51.3% )和高血压(占64.7%)是目前北京农村人口中导致房颤的主要病因，其原因可能与农村人口生活水平提高有关。 在本组研究中， 86%患者采用药物控制心室率（86%）。心房内容多有血栓，所以老年患者房颤的最主要危害是卒中并发症。 高血压、 心房扩大、冠心病等使发生栓塞的危险性更大，故应接受长期抗凝治疗[5]。在我国，尽管应用华法林预防卒中已有长足进步，但基本上采用国外的方案，急需我国适当抗凝治疗强度资料[6]。我国老年患者应用华法林的比例偏低。 本研究发现, 在注册开始时,老年患者服用华法林的比例仅为39%,服用阿司匹林的比例为47%,而其余的患者未服用抗栓药物治疗。 相比于此前一项国内房颤治疗研究，华法林治疗率已经有显著提高，但是仍然偏低。 本研究中，注册开始时已经使用华法林的患者中，服药前均是通过医生告知中风风险及服药的必要性后开始用药的，这些患者中约38%都居住在乡村。而在未服用华法林的患者中，55%的患者事先不知道服用华法林的必要性；其余的患者虽被告知服药的必要性，但是自认为风险较大（23%）、或者因为查INR不方便（22%）而停止服药。纳入注册登记的患者，由于通过随访及门诊治疗建立了医患之间的联系，上述治疗状况得到显著改善，华法林的服药率在随访患者中有显著提高。可见，华法林治疗率的提高与医生的反复告知和督导密切相关。

        与既往研究相似，本研究发现接受华法林治疗的患者在注册登记之前及随后的随访中，卒中发生率均较阿司匹林低（0.4%∶4.76%,P=0.04），说明华法林对老年患者的保护作用是肯定的。进一步分析抗凝强度与效果及并发症发生率之间的关系发现，在老年患者中，当INR达到2.0时，如果继续增加华法林剂量不能降低卒中并发症的发生率，而出血并发症会增加。这说明，中等强度的华法林抗凝在老年患者不仅是有效的，而且是安全的[7]。因为种族差异，对于中国老年房颤患者，有效抗凝强度低于西方人群[8]。

        本研究提示:①和患者建立可靠的互信关系、随访机制(专人负责、定期电话随访)，并严密检测INR（2.0～3.0)，适时调整华法林剂量，对非瓣膜性房颤（NVAF）的抗卒中疗效确切，安全性好，价格便宜，患者易于接受；②华法林虽然能抑制左心房内血栓的形成，但并不能阻止心房颤动患者基础病的继续发展。所以，对有基础病的心房颤动患者，除应尽量选择华法林治疗外，同时应对其基础病给予积极治疗，以改善预后；③对于国内临床医生特别是社区医生来说，提高对心房颤动患者规范化治疗的认识，尤其是抗凝治疗的认识是提高房颤患者抗凝率和减少缺血性脑卒中的关键。华法林的保护作用是明确的，但是否比用阿司匹林更具优势，需要扩大样本量进一步研究确定。

        【参考文献】        ［1］Go AS,Hylek EM,Phillips KA,et al.Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults national implications for rhythm management and stroke prevention:the anticoagulation and risk factors in atrial fibrillation (ATFIA) study［J］.JAMA,2001,285:2370-2375.

        ［2］Wolf PA，Abbott RD，Kannel WB,et al.Atrial fibrillation as an independent risk factor for stroke:the Framingham study［J］.Stroke,1991,22:983-988.

        ［3］周自强，胡大一，陈 捷,等.中国心房颤动现状的流行病学调查［J］.中华内科杂志，2003，43（9）：491-494.

        ［4］马长生，周玉杰.北京地区非瓣膜性心房颤动病人缺血性脑卒中的发生率及影响因素的随访研究［J］.中华心血管病杂志，2002，30(3),165-167.

        ［5］Yin YH,Dala D，Liu ZC，et al.Prospective randomized study comparing amiodarone vs anildarone plus losartan vs amiodame plus perindopril for prevention of artrial fibrillation recurrence in patients with lone paroxysmal atrial fibrillation[J].Eur Heart J,2006,27:1841-1846.

        ［6］胡大一，孙艺红，周自强，等.中国人非瓣膜性心房颤动脑卒中危险因素的病例对照研究[J].中华内科杂志，2003,42(2)：157-161.

        ［7］Waldo AL,Barber PA,Anderson NE,et al.Hospitalized with atrial fibrillation and a high risk of stroke are not being provide with adequate anticoagulation[J].J Am Coll Cardiol,2005,46:1729-1736.

        ［8］心房颤动抗栓研究协作组.华法林对非瓣膜性房颤抗栓的安全性和有效性研究[J].中华内科杂志，2006,45(12)：800-803.