氯吡格雷和他汀联用对急性冠脉综合征患者临床观察
发表时间：2010-01-08 浏览次数：595次
氯吡格雷和他汀联用对急性冠脉综合征患者临床观察作者：赵嫣，屈百鸣，丁亚辉，俞坚武，车贤达 作者单位：浙江省人民医院心内科，浙江 杭州 【摘要】 目的 探讨急性冠脉综合征患者氯吡格雷和不同他汀联用在短期内对血小板聚集的影响，并观察对PCI术后心肌损伤以及临床事件的影响。方法 60名ACS患者随机分为氯吡格雷和阿托伐他汀(10mgqd)组(30例)以及氯吡格雷和氟伐他汀(40mg qd)组(30例)，分别测定联合用药前、用药后24小时、1周血小板聚集率，PCI术后24小时测定心肌损伤标志物，观察术后1周、半年临床心血管事件。结果 两组联合用药24小时、1周血小板聚集率无统计学差异(P＞0.05)，PCI术后心肌损伤标志物未显著升高，两组导致不良心血管事件发生无统计学差异。结论 ACS患者常规用量阿托伐他汀、氟伐他汀与氯吡格雷联合应用是安全、有效的，对氯吡格雷的抗血小板作用未见影响。 【关键词】 血小板聚集率；氯吡格雷；他汀；急性冠脉综合症 急性冠脉综合征(acute coronary syndrome, ACS)患者需要联合使用氯吡格雷和他汀类药物。然而最近有研究认为氯吡格雷抑制血小板聚集的作用会被同时使用的阿托伐他汀减弱［1］。因为阿托伐他汀在体内可与氯吡格雷竞争性地结合细胞色素P450的亚型3A4(CYP3A4)而抑制后者的激活，最终影响氯吡格雷抗血小板活性。而普伐他汀(不是通过细胞色素P450代谢)和氟伐他汀(主要通过CYP2C9代谢)不会影响氯吡格雷的抗血小板作用［2］。但该研究仅限于实验室水平，并未观察两者药物联用对临床事件的影响。我们的研究目的旨在观察ACS患者不同代谢途径他汀和氯吡格雷联用在短期内对血小板聚集率的影响、对PCI术后心肌损伤及临床事件的影响。1 资料与方法 1.1 一般资料：选择2006年6月至2007年1月在浙江省人民医院住院治疗的首发ACS患者60例，均接受非急诊PCI术。其中男性33名，女性27名，平均年龄64岁。发病前均未联合应用氯吡格雷和他汀，但已使用拜阿司匹林＞7d。 排除标准：(1)年龄≤18岁，或≥85岁；(2)正在使用口服抗凝药、非研究的抗血小板药物(包括华法令、噻氯匹定等)；(3)严重心力衰竭(NYHA IV级)；(4)血小板＜100×109/L或＞300×109/L；(5)未经控制的高血压；(6)既往颅内出血或出血性中风致残。 1.2 分组及给药方法：60例病人随机分为2组，两组患者在性别、年龄、基础疾病、冠心病相关危隐因素和药物服用情况等无显著差异。氯吡格雷和阿托伐他汀组(简称A组)30例，氯吡格雷和氟伐他汀组(简称B组)30例。均给予负荷剂量氯吡格雷300mg，随后75mg/d。并根据随机分组类别给予阿托伐他汀10mg qd，氟伐他汀40mg qd。入院即刻联合用药前测定血小板聚集率，联合用药24小时以及1周再次抽血测定血小板聚集率。所有患者接受PCI术前心肌损伤标志物均正常，并在PCI术后24小时再次测定心肌损伤标志物，PCI术后1周随访，半年门诊或电话随访统计临床事件的发生。 1.3 血小板聚集率检测 1.3.1 试剂与仪器：主要试剂：109mmol/L，3.2%枸橼酸钠抗凝剂，10μmol/L二磷酸腺苷(ADP)。主要仪器：SC_2000血小板聚集仪和BFX5_320型低速自动平衡离心机。 1.3.2 血小板聚集率的测定：经肘静脉抽取全血，注入一次性真空抗凝采血管，血与抗凝剂的容积比为9：1，抗凝血以800r/min离心10min，取上层富含血小板血浆(PRP)300μl加入PRP比色管，剩余血以3000r/min离心10min取贫血小板血浆(PPP)300μl加入PPP比色管，各比色管均置于聚集仪预热孔中预热至37℃，应用SC_2000血小板聚集仪自动测出血小板聚集率。 1.4 肌钙蛋白I的测定：采用雅培公司AxSYM仪器以及配套试剂盒，采用微粒子酶免疫分析法进行测定。 1.5 随访：所有入选患者住院期间复发心血管事件的情况，包括下列事件中的任一项：(1)因心血管疾病死亡；(2)再发心肌梗死；(3)中风(缺血性、出血性或类型不能确定)；(4)复发心绞痛；(5)再次血运重建。所有患者随访6个月，记录上述复发性心血管事件情况。当面询问服药的依从性并记录治疗期间各种不良反应发生情况。 1.6 统计学分析：用SPSS11.5进行统计分析，计量资料用均数±标准差表示，组间比较采用ONE_WAY ANOVA方差分析；计数资料用频数表示，两组间比较采用卡方检验；P＜0.05时为差异有统计学意义。2 结果 2.1 血小板聚集率：见表1。两组联合用药前血小板聚集率无统计学差异(P＞0.05)。用药后24小时血小板聚集显著被抑制，P＜0.05。但两组用药后24小时血小板聚集率比较无统计学差异(P＞0.05)。用药后1周结果亦类似。表1 两组用药前后血小板聚集率结果(%)注：与用药前相比P＜0.05 2.2 PCI术后心肌坏死指标：两组PCI术前心肌损伤标志物cTnI均正常范围，两组冠脉造影显示病变部位，类型以及植入支架个数之间无统计学差异，PCI术均由相同术者完成。PCI术后24小时，每组均有1名患者cTnI略升高，两组之间相比均无统计学差异。 2.3 临床事件：两组PCI术后1周均无心血管临床事件发生，至术后半年，每组各有1名患者复发心绞痛，两组发生临床心血管事件之间无统计学差异。3 讨论 氯吡格雷主要通过抑制ADP诱导的血小板聚集产生强有力的抗血小板作用。氯吡格雷是一种无活性的前体药物，需要肝脏CYP 3A4代谢为有活性的产物，才能发挥其抑制血小板聚集的作用。不同他汀药代谢途径不同，阿托伐他汀、辛伐他汀经肝脏CYP 3A4代谢，氟伐他汀、普伐他汀为非CYP 3A4代谢，其中氟伐他汀经过CYP 2C9代谢。Lau等［1］研究认为，经CYP 3A4代谢的他汀可与氯吡格雷竞争性的结合CYP 3A4，呈剂量依赖性，从而抑制氯吡格雷的激活，最终影响其抗血小板活性，但是该研究仅是体外研究的结果，未观察两者药物联用对临床事件的影响，Saw J等［3］通过对CREDO试验的事后分析发现，氯吡格雷与通过CYP3A4代谢的他汀合用并没有增加死亡、心肌梗死和中风的危险；最近发表的CHARISMA研究亦证实如此［4］。本文发现氯吡格雷与CYP3A4他汀联用，其抑制血小板聚集作用均未受影响，对PCI术心肌损伤的影响以及临床事件的发生，也与非CYP 3A4他汀组无统计学差异。 血小板聚集的检测方法目前没有统一标准，有比浊法以及电阻法等。Lau等体外研究采用的电阻法，对设备要求高，比浊法是近几十年来在临床研究中最常用的方法，其特点为方便、快速。本文采用的比浊法，保证采集标本到检测的时间在2小时内，并同一检验者操作，检验联合用药前后血小板聚集率的结果与Muller［5］及MitsiosJV［6］等的研究结果是一致。 分析与Lau等体外研究结果差异的原因可能有以下两点：(1)CYP 3A4的底物之间竞争抑制作用的大小取决于它们的相对浓度以及与CYP 3A4结合的亲和力。由于肝脏有丰富的CYP 3A4表达，临床剂量的氯吡格雷和阿托伐他汀血药浓度远没有达到CYP 3A4的饱和浓度；(2)体外所测得的血小板聚集率并不一定能反应实际体内血小板聚集被抑制的情况，同时，氯吡格雷本身还存在着通过抗血小板活化抑制炎症反应，他汀本身存在着调脂稳定斑块等多种作用减少临床事件的发生。 本研究认为常规用量的他汀，不管是否经过CYP 3A4代谢，与氯吡格雷联合应用都是安全的。但本研究中例数较少应用的他汀也为常规剂量，两种药物之间的相互作用是否会对临床事件产生影响和确切结论尚需进一步研究。【参考文献】 ［1］Lau WC, Waskell LA, Watkins PB, et al. Atorvastatin reduces the ability of clopidogrel to inhibit platelet aggregation: a new drug_drug interaction［J］. Circulation, 2003,107(1):32-37. ［2］Transon C, Leemann T, Vogt N, et al. In vivo inhibition profile of cytochrome P450TB(CYP2C9) by(＋/－)_fluvastatin［J］. Clin Pharmacol Ther, 1995,58(4):412-417. ［3］Saw J, Steinhubl SR, Berger PB, et al. Lack of adverse clopidogrel_atorvastatin clinical interaction from secondary analysis of a randomized, placebo_controlled clopidogrel trial［J］. Circulation, 2003,108(8):921-924. ［4］Saw J, Brennan DM, Steinhubl SR, et al. Lack of evidence of a clopidogrel_statin interaction in the CHARISMA trial［J］. J Am Coll Cardiol, 2007,50(4):291-295. ［5］Muller I, Besta F, Schulz C, et al. Effects of statins on platelet inhibition by a high logding dose of clopidogrel［J］. Circulation, 2003,108(18):2195-2197. ［6］Mitsios JV, Papathanasiou AI, Rodis FI, et al. Atorvastatin does not affect the antiplatelet potency of clopidogrel when it is administered concomitantly for 5 weeks in patients with acute coronary syndromes［J］. Circulation, 2004,109(11):1335-1338.
