卡维地洛对不稳定型心绞痛患者血清细胞因子和心肌缺血的影响

作者：曾立中 叶承刚，杨伟平    作者单位：1.广东省深圳市罗湖区慢性病防治院内科，广东 深圳 518023;2.广东省惠州市中心人民医院内科

【摘要】  目的：探讨卡维地洛对不稳定型心绞痛患者血清细胞因子和心肌缺血的影响。方法：选择100例不稳定型心绞痛患者，分为卡维地洛组和常规治疗对照组(各50例)，测定治疗前后可溶性细胞间粘附分子-1 (sICAM-1)和可溶性P-选择素 (P-selectin)水平，并观察两组患者治疗前后心肌缺血指标的变化。结果：卡维地洛组和常规治疗对照组患者治疗6个月后血清sICAM-1和可溶性P-选择素水平较治疗前明显降低(P<0.01，<0.05)，其中卡维地洛组患者血清sICAM-1和可溶性P-选择素水平降低较对照组更为明显(P均<0.05)。卡维地洛组和常规治疗对照组患者心绞痛持续时间缩短，ST段下移减轻(P<0.01，<0.05)，但卡维地洛组疗效更加明显(P<0.05);卡维地洛组的临床疗效总有效率94%，优于常规治疗对照组的72%(P<0.05)。结论：卡维地洛可以降低不稳定型心绞痛患者血清sICAM-1和可溶性P-选择素水平，抑制冠脉粥样病变的炎症反应，改善心肌缺血症状，是治疗不稳定型心绞痛的理想药物。

【关键词】  卡维地洛;心绞痛，不稳定型;细胞间粘附分子;P选择素;心肌缺血

Effects of carvedilol on the serum cytokine levels and myocardial ischemia of patients with unstable angina pectoris/ZENG Lizhong，YE Chenggang，YANG Weiping//Chinese Journal of Cardiovascular Rehabilitation Medicine，2009，18(4):370

　　Abstract：Objective:To investigate the effects of carvedilol on the serum cytokine levels and myocardial ischemia of patients with unstable angina pectoris(UAP).Methods:A total of 50 cases of traditional treatment group (control group)and 50 cases of carvedilol group were chosen.The serum levels of soluble intercellular adhesion molecules-1 (sICAM-1) and soluble P-selectin were measured before and after treatment in two groups and the parameters of myocardial ischemia before and after treatment were observed.Results:The serum levels of sICAM-1 and soluble P-selectin in carvedilol group and control group significantly decreased after 6 months of treatment as compared with before treatment (P<0.05，all);compared with the control group，the changes in carvedilol group were more than (P<0.05 all). The total effective rate of carvedilol group was more (94%，P<0.05) compared with the control group(72%).The duration time of attack of angina pectoris shortened，and ST depression relieved (P<0.01 all) in carvedilol group and was more than those of control group.(P<0.05 all).Conclusion:Carvedilol can lower the serum levels of sICAM-1 and soluble P-selectin in patients with unstable angina pectoris，suppress the inflammation response，and improve the symptom of angina pectoris.Therefore， carvedilol is an ideal medicine for therapy of unstable angina pectoris.

　　Key words：Carvedilol;Angina，unstable;Cell adhesion molecules-1;P-selectin;myocardial ischemia

　　不稳定型心绞痛(UAP)是冠心病的主要类型之一。近来研究表明，细胞因子介导的炎症反应在UAP的发病机制中起着重要的作用[1，2]。其中，细胞间粘附因子-1(ICAM-1)是一种关键性的炎症因子，可激活白细胞并使其与血管内皮的细胞粘附，在UAP的炎症反应中起着重要的作用。sICAM-1是细胞表面的ICAM-1经蛋白酶裂解后脱落下来的可溶性细胞外成分，可作为反映内皮细胞表达ICAM-1的间接指标。P选择素在血小板的活化粘附中具有重要作用，是斑块破裂引发急性冠状动脉事件的关键炎症因子[3，4]。卡维地洛是一种有多种作用的β-肾上腺素能受体阻滞剂，具有非选择性的β阻滞、α阻滞和抗氧化特性，具有良好的心血管保护作用。本研究观察卡维地洛对UAP患者血清sICAM-1和可溶性P-选择素水平以及心肌缺血指标的影响，旨在探讨卡维地洛心血管保护作用的机制。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料

　　选择UAP患者100例，均来自我院2007年2月至2008年12月的住院病人，其中男72例，女28例，年龄45～82，平均(59.8±9.7)岁，严格按照世界卫生组织冠心病诊断标准确诊，排除合并特异性心肌病、风心病、心包炎、肝肾功能不全、严重感染、风湿结缔组织疾病和恶性肿瘤等患者。上述100例患者被随机分为常规治疗组(对照组)和卡维地洛组，各50例，两组患者的年龄、心功能、血压、体重指数(BMI)、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)等一般临床资料无显著差别。

　　1.2 方法

　　对照组给予常规药物治疗(硝酸酸类药物，钙离子拮抗剂，阿司匹林和他汀类药物等)，卡维地洛组在常规治疗基础上加用卡维地洛 6.25 mg，1次/d，依患者耐受情况逐渐增加剂量至25 mg，1次/d，连续服药6个月，用药期间注意观察心率和血压的变化。

　　1.3 血清细胞因子的测定

　　于服药前及服药后6个月清晨空腹抽取肘静脉血15 ml，2 000 转/min，离心后将血清置于-70℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附法(ELISA法)测定血清sICAM-1和可溶性P-选择素水平，试剂盒购于深圳晶美有限公司，严格按照说明书操作。步骤如下：取稀释100倍血清100μl加入已被sICAM-1和可溶性P-选择素抗体包被的96孔板，再加上生物素标记的sICAM-1和可溶性P-选择素单克隆抗体 50 μl，在室温下孵育1 h以后用磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗3次。加辣根过氧化物酶标记的链霉亲和素100 μl，室温下孵育20 min，冲洗3次，加四甲基联苯胺(TMB)底物100 μl，暗室常温下孵育20 min，最后加中止液100 μl，用Denleg Dragon酶标仪分析结果。

　　1.4 两组患者治疗后心肌缺血情况的观察

　　治疗后两组临床疗效的评估标准为(1)显效: 治疗后临床症状消失;(2)有效: 心绞痛发作次数<1次/d，发作时间明显缩短或心电图ST段改善>50%以上;(3)无效: 症状或心电图均无改善。同时，记录治疗前后两组UAP患者发作持续时间，以及常规12导联心电图ST段下移≥0.1mV的导联数(以NST表示)和ST段下移的总和(以表示∑ST)。同时测量治疗前后血压的变化。

　　1.5 统计学分析

　　采用SPSS 11.0软件进行统计学分析。计量资料用均数±标准差(±s)表示，组间比较采用两组间非配对t检验;治疗后两组的临床疗效用率表示，组间比较采用两组间u检验，P<0.05为差异有显著性。

　　2 结 果

　　2.1 两组患者血清细胞因子水平的比较

　　卡维地洛组和对照组患者治疗前血清sICAM-1和可溶性P-选择素水平无明显差别(P均>0.05)。与治疗前相比，卡维地洛组和对照组患者治疗后血清sICAM-1和可溶性P-选择素水平显著降低(P<0.01，<0.05)，但卡维地洛组降低比常规治疗组更为明显(P均<0.05)(见表1)。表 1 两组患者血清细胞因子水平的比较注：与治疗前相比*P<0.05，* *P<0.01;与对照组比△P<0.05。下表同。

　　2.2 两组患者心绞痛发作持续时间和ST段压低的比较

　　治疗后卡维地洛组和对照组心绞痛患者发作持续时间缩短，心电图的缺血性ST段下移范围明显缩小，ST段下移程度明显减轻(P<0.01，<0.05)，但卡维地洛组的改善程度明显优于常规治疗组(P<0.05)。(见表2)。表2 两组患者心绞痛发作持续时间和ST段下移的比较注：∑ST：ST段下移总和，NST：ST段下移≥0.1mV的导联数。

　　2.3 两组患者临床疗效的比较

　　经治疗后卡维地洛组中有47例临床症状缓解，总有效率94%;常规治疗组中有36例缓解，总有效率72%。卡维地洛组临床疗效优于常规治疗组(P<0.05)(见表3)。表3 治疗后两组临床疗效的比较

　　2.4 两组患者血压水平的变化

　　两组患者治疗前血压水平无明显差异(P均>0.05)，治疗后血压水平均有所下降(P<0.05)，但二者相比无明显差别(P>0.05)(见表4)。表4 两组不稳定型心绞痛患者血压的变化(±s)

   　3 讨 论

　　目前认为，冠脉粥样斑块病变的炎症反应是UAP发生的重要机制。局部的炎症反应导致粥样斑块不稳定、破裂和血栓形成，诱发心肌缺血，引起UAP的一系列临床表现[5，6]。ICAM-1是一种重要的炎性细胞因子，在诱导炎性细胞局部的聚集、活化以及损伤反应中起着重要的作用。ICAM-1可以通过诱导血小板粘附和增强白细胞的趋化作用，使其产生和释放氧自由基和血管活性物质如白三烯、血小板活化因子等，损伤血管内皮细胞，并介导肌球蛋白重链(MHC)抗原的表达和基质沉积等血管炎症反应，使斑块稳定性下降和斑块破裂，导致UAP的发生[7，8]。P-选择素是由活化的单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、内皮细胞及成纤维细胞等分泌的具有多种效能的细胞因子。P-选择素可以介导炎症细胞粘附在动脉粥样斑块周围，增强中性粒细胞和血管细胞的粘附作用，促进中性粒细胞释放氧自由基，造成局部炎症浸润性反应，使斑块易于破裂，在UAP发病机制中起着重要作用[9～12]。所以，ICAM-1和P-选择素是反映UAP患者炎症反应的重要指标。

　　卡维地洛作为第三代β受体阻滞剂，具有独特的β阻滞、α阻滞和抗氧化特性。本研究发现，卡维地洛组治疗6个月后血清sICAM-1和可溶性P-选择素水平较对照组更低，临床疗效、ST段下移和心绞痛发作持续时间等改善程度优于对照组，这表明卡维地洛能降低UAP患者血清细胞因子水平，抑制冠脉粥样病变的炎症反应，稳定冠脉粥样硬化斑块，改善心肌缺血症状。有研究发现，可溶性P-选择素等细胞因子分泌与交感神经兴奋和儿茶酚胺产生增加有关[13]。所以，我们推测卡维地洛可能通过阻断β受体，抑制交感神经系统和儿茶酚胺产生，减少ICAM-1和P-选择素的分泌，抑制冠脉粥样病变的炎症反应，从而改善UAP的心肌缺血症状。本研究还发现治疗后两组患者血压无显著差异，这说明卡维地洛改善心肌缺血作用独立于对血压的影响之外，是治疗UAP的理想药物。

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