良性前列腺增生症的药物治疗进展

　　作者：罗择庆 作者单位：广西北海市合浦卫生学校附属医院，广西?合浦?536100

　　【关键词】 前列腺增生/ 治疗 老年人 药物疗法

　　良性前列腺增生症(BPH)是老年男性常见病。临床BPH一旦发生，常需手术治疗。一个世纪以来，手术是唯一的治疗方法，虽然手术效果好，病死率不高，但仍给病人带来不同程度的损害。因此，寻找一种有效而又安全的非手术治疗方法，既能防止疾病的发展，又能减轻患者的症状，则面对唯有手术而别无选择的老年患者也将是一个非常值得庆幸的消息。近几年BPH的药物治疗在临床上取得较快的进展，现结合国内外有关文献综述如下。

　　1 5α-还原酶抑制剂

　　BPH的发生必需具备两个条件：①老年;②正常功能的睾丸。前列腺为雄激素依赖器官，它的成长、发育、解剖结构与功能的维持都需睾丸供予适当水平的雄激素。血液中的雄激素以睾酮为主，睾酮经5α-还原酶作用转化为双氢睾酮(DHT)，在前列腺组织中以DHT为主。随着年龄的增加，血液中的睾酮水平下降，而前列腺的DHT维持在正常水平。人体中的5α-还原酶分为1型、2型两种，1型5α-还原酶分布于皮肤、肝脏，2型5α-还原酶主要分布在附睾、前列腺、精囊和肝脏，应用5α-还原酶抑制剂治疗BPH是通过一类假两性畸形遗传性疾病的研究而得到启发的。非那雄胺是2型5α-还原酶抑制剂，保列治长期安全有效性研究(PLESS)显示，非那雄胺治疗BPH安全有效[1]。以往认为2型5α-还原酶作用产生的DHT在BPH发病机制中起主要作用，1型5α-还原酶产生的DHT作用很小[2]，前列腺组织内存在1型5α-还原酶的mRNA、蛋白质和酶活性，前列腺内的1型5α-还原酶也参与前列腺内DHT的产生，1型5α-还原酶产生的DHT有可能在BPH的发生、发展中起作用。因而如果1型和2型5α-还原酶都抑制，可使前列腺组织中的DHT减少更多，有可能产生与只抑制2型5α-还原酶相比更多的生理及临床效果。有实验证明[3]，前列腺内的DHT的作用效应存在浓度阈值，即当DHT的浓度低于此阈值时对前列腺无明显刺激增生作用，只有当DHT的浓度高于此阈值时刺激增生作用才随浓度增加而增强，因此不必将DHT完全控制;还有学者[4]认为，单用2型5α-还原酶抑制剂即能使前列腺中的DHT减少90%，而增生的前列腺组织中1型5α-还原酶的含量很低，再减少剩余的10%可能不会产生进一步的临床效果;另有学者[2]认为，即使前列腺体积得到进一步下降，但由于前列腺体积不是构成症状的唯一因素，症状可能不会有进一步改善;从副作用方面，由于睾丸中以1型5α-还原酶为主，其产生的DHT参与生精功能，被抑制后可能使生精受到不良影响，导致不育。有学者[3]在动物和人体研究表明，即使在服用2型5α-还原酶抑制剂时前列腺内的睾酮浓度仍有雄激素效应，因此能将1型和2型5α-还原酶都抑制的5α-还原酶抑制剂即双重5α-还原酶抑制剂能否更强地抑制DHT的产生，取得更好的临床效果就非常引人瞩目。目前文献报道的双重5α-还原酶抑制剂有：dutasteride、FR146687等。以dutasteride研究最多。

　　Stuart等[5]研究显示，dutasteride能不可逆地抑制鼠的2型5α-还原酶，可逆性抑制鼠的1型5α-还原酶，表明该药同时抑制1型和2型5α-还原酶。Andriole GL等[6]进行的临床对照研究显示，治疗组服用dutasteride 5mg/d，2年后血液中DHT下降的平均比例为93.4%，而对照组上升4.6%，服药6个月后血液中PSA水平下降50%，并持续稳定24个月。在前列腺组织中，Andriole等[7]证实该药使前列腺组织内的DHT也明显下降。Clark等[8]将BPH患者分为7组，分别予0.01、0.05、0.5、2.5、5.0mg的dutasteride，5mg非那雄胺和安慰剂，每天口服1次，24周后发现血液中的DHT与基线相比，平均变化-7.5%、-52.9%、-94.7%、-97.7%、-98.4%、-70.8%、1.6%;另外还发现该药能使睾酮水平略上升,但仍在正常范围内，对黄体生成素的水平没有明显影响。Clark[9]亦发现尽管该药显著抑制DHT，但精子生成没有受到明显影响。由此表明，dutasteride能使血液和前列腺中的DHT显著和持续下降，且抑制能力与剂量成正相关;同时对垂体性腺轴和睾酮水平无明显影响，对性功能影响较小，对精子生成功能无明显影响;该药与2型5α-还原酶抑制剂同样能使血液中PSA下降，下降程度相似，约50%。

　　dutasteride还能减少前列腺体积，有效治疗BPH引起的下尿路症状，减少并发症。Roehrborn等[10]进行的一项大规模随机双盲安慰剂对照研究，有4325例有症状的BPH患者参加，服药时间24个月。结果显示，每天1次服用dutasteride 5mg，24个月后血液中DHT较对照组平均下降90.2%;前列腺总体积平均下降25.7%，移行带体积平均下降20.4%;症状指数(AUA-SI)3个月时有所下降，6个月时差异有显著性，24个月时下降4.5(21.4%);最大尿流率1个月时即显著上升，24个月时平均上升2.2ml/s;急性尿潴留发生率减少57%;与BPH相关的手术干预机会减少48%。Boyle等[11]进一步研究分析发现，前列腺体积30～40ml的患者服用dutasteride后与前列腺体积>40ml的患者同样能抑制前列腺生长，改善临床症状和减少并发症。在随后2年中，Roehrborn等[12]发现继续用药能使AUA-SI持续改善并进一步减少。从以上研究可以看出，dutasteride更大程度地减少DHT的生成，减少前列腺体积，能有效治疗BPH引起的下尿路症状，延缓疾病进展，减少并发症，对前列腺体积30～40ml以上的患者疗效更为明显。

　　Roehrborn等[13]还对长期服用dutasteride的安全性及有效性进行评价。他们汇集了多中心、随机、对照试验的两阶段资料，病人口服dutasteride 2年，再进入2年的开放性延伸期。参试标准是50岁以上、临床诊断为BPH、前列腺体积≥30cm3、IPSS评分≥12、最大尿流率≤15ml/s、PSA1.5～10ng/ml。共2802例参加了双盲研究，1908例(68%)完成了试验。在进入开放期的1570例中，569例用dutasteride治疗48个月。在最后随访时发现，两阶段都用了dutasteride的病人前列腺体积减少26.2%，均明显优于安慰剂组。在开放阶段，有急性尿潴留者不到2%，需手术者不到1%。他们认为用dutasteride治疗48个月的病人是可以耐受的、有效的，能使DHT减少93%而没有使副作用增加。

　　2 α-肾上腺素能受体阻滞剂

　　α受体阻滞剂的主要作用机制是通过阻滞在膀胱颈、前列腺包膜、尿道及腺体平滑肌中α受体，降低前列腺和尿道平滑肌的张力及前列腺尿道的压力，从而解除因BPH引起的膀胱出口梗阻(BOO)的动力学因素，改善梗阻症状。α受体阻滞剂主要有以下几类。

　　2.1 非选择性α1受体阻滞剂

　　酚苄明(phenoxybezamine)为一种α1和α2受体阻滞剂，阻滞α1受体可以使膀胱颈前列腺和前列腺部尿道平滑肌松弛，而不影响膀胱逼尿肌的收缩，从而缓解梗阻，顺畅排尿，可使患者的尿频、尿急、排尿困难症状改善，残余尿量减少。由于其引起血压降低、鼻塞等不良反应，现在已经很少使用。

　　2.2 选择性α1受体阻滞剂

　　2.2.1 哌唑嗪

　　是选择性α1受体阻滞剂，不仅有较好的疗效，且副作用少，多可耐受，偶尔有体位性低血压，临床使用广泛。

　　2.2.2 阿呋唑嗪(alfuzosin)

　　一种高选择性α受体阻滞剂，在治疗剂量时能选择性阻断角后位、血管壁的α1受体，作为一种缓解尿路刺激症状方面用药已得到应用。有学者研究表明[14]，阿呋唑嗪能明显改善BPH患者的梗阻及刺激症状，IPSS评分(国际前列腺症状评分)有显著改善，最大尿流率明显提高，残留尿量减少(P<0.01)，起效迅速，不良反应发生率低且症状轻。

　　2.2.3 特拉唑嗪(terazosin)

　　一种长效、选择性α1受体阻滞剂。其疗效与剂量有关，个体存在差异，应用时药物首剂应从小剂量开始，逐渐调整增加。

　　2.2.4 坦索罗辛

　　此药亦是长效α1受体阻滞剂，对α1受体有高度选择性，可减少前列腺平滑肌张力，减轻膀胱流出道梗阻的动力因素，增加尿流率，减少残余尿量，改善IPSS评分和生活质量。坦索罗辛与特拉唑嗪的疗效相似，而坦索罗辛的副作用轻，复发率低。

　　2.2.5 萘哌地尔(naftopidil)

　　是一种α1a和α1d受体阻滞剂，吕坚伟等[15]通过8周用药前后的观察认为萘哌地尔片50 mg，每晚临睡前口服，IPSS评分、最大尿流率、生活质量、残余尿量治疗前后比较差异有高度显著性(P<0.01)，不良反应少。

　　3 前列腺药物联合应用

　　目前治疗BPH的两大药物5α-还原酶抑制剂和α-受体阻滞剂，分别针对构成前列腺症状的前列腺体积和平滑肌张力这两个因素，理论上，同时针对多种BPH发病机制的治疗会更有效。因此联合应用两类药治疗BPH能否更好地改善临床疗效受到了广泛的关注，并且一直存在争论。以往的联合应用的临床研究，包括退伍军人联合会良性前列腺增生研究(VA)和欧洲多沙唑嗪及联合治疗前瞻性研究(PREDICT)等多认为联合应用并不比单用α-受体阻滞剂的临床疗效更好[16]。近期由美国国立卫生研究所发起的前列腺症状药物治疗(MTOPS)研究，因其设计较完美、观察时间长受到关注。MTOPS研究是一项前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照的多中心大规模长期研究，有3047例BPH患者参加，分为安慰剂、多沙唑嗪、非那雄胺、多沙唑嗪和非那雄胺联合治疗4个组，平均随访4.5年。研究对年龄、种族、症状指数(AUA-SI)、前列腺体积、移行带体积、最大尿流率、剩余尿、PSA、并发症、手术干预机会、性功能、生活质量等方面进行评价。首先，在联合治疗方面，通过将近5年的观察发现，在减少临床进展率方面，联合治疗较单一药物治疗更有效，多沙唑嗪和非那雄胺疗效相近。对于需手术干预的机会，多沙唑嗪组与安慰组差异无显著性，而非那雄胺和联合治疗两组则分别下降64%和67%。由此可见，减少手术干预机会主要是由于非那雄胺的作用，多沙唑嗪无明显作用。在副作用方面，联合治疗组的副作用包括两个单一药物治疗组的副作用，主要为5α-还原酶抑制剂的与性相关的副作用和α-受体阻滞剂的心血管的副作用，且发生率也相似[17]。由此可见，联合治疗比单一治疗能更有效地改善症状，减少急性尿潴留和手术干预的机会，抑制BPH的进展;但考虑到联合治疗的副作用相对较多和较高的费用，此治疗对于BPH的进展风险较大的患者更为合适。

　　4 结语

　　BPH的发生显然与雄激素密切相关，但为什么在老年人雄激素下降的情况下，前列腺反有增生，至今仍缺乏完满的解释，睾丸中的非雄激素因子起到什么作用，还待继续研究。治疗上在α-受体阻滞剂方面，许多研究致力于寻找主要分布在下尿路的α受体亚型，以提高下尿路的药理选择性，如对α1a受体有选择性的坦索罗辛(tamsulosin)。近年来研究发现[18]α1d是脊髓中α受体的主要形式，故有可能参与尿频、尿急等症状的产生，而研究显示坦索罗辛也可以阻断α1d受体亚型，因此坦索罗辛对临床症状的改善较好。另外通过对原有药物如阿呋唑嗪、多沙唑嗪等进行剂型的改进，保持疗效的同时，减少并发症。对α受体和5α-还原酶均有作用的药物Z-350正在研究，值得进一步关注。

　　总之，药物治疗BPH已取得了一定的效果，但由于BPH的发病原因，至今未能完全阐明，故仍待继续研究提高。

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