替罗非班在急性心肌梗死溶栓治疗中的应用

作者:黄志文,吴铿,李日健,陈小 作者单位：　广东医学院附属医院心内科，广东湛江 524000

     【摘要】  目的 观察替罗非班在急性心肌梗死（AMI）患者溶栓治疗中的有效性和安全性。方法 120例AMI患者随机分为对照组和治疗组，每组各60例。对照组采用标准的溶栓方案，治疗组在标准的溶栓方案基础上加用替罗非班。采用判断溶栓再通间接指标及直接指标来评估两组患者梗死相关血管的再通率；测定血小板聚集率；观察患者少量出血、大量出血的发生率及病死率。结果 与对照组比较，治疗组溶栓再通率明显提高（Ｐ＜0.05），血小板集聚率明显降低（Ｐ＜0.01），少量出血的发生率明显增多（Ｐ＜0.05），大量出血发生率和病死率差异无统计学意义（Ｐ＞0.05）。结论 替罗非班能显著提高梗死相关血管的开通率和降低血小板集聚率。

【关键词】  替罗非班；急性心肌梗死；溶栓治疗

　　替罗非班是一种血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，通过阻断血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合，从而抑制血栓的形成。大量的临床研究已证实替罗非班对急性冠脉综合征治疗，特别是急性冠脉综合征介入治疗后无复流或慢血流是安全有效的［１］，但其在AMI溶栓中的应用报道较少。本文旨在评价AMI患者溶栓治疗中加用替罗非班的有效性和安全性。

    1  资料与方法

    1.1  病例与分组

    2003年2月至2006年12月我院收治的120例AMI患者，均符合WHO规定的AMI诊断标准，并具备下列条件：(1)严重胸闷、胸痛，持续半小时以上，含服硝酸甘油症状不缓解；(2)至少两个相邻导联ST段抬高在肢体导联>0.1 mV、胸前导联>0.2 mV；(3 )发病＜6h，年龄＜75岁；(4)无溶栓禁忌证。其中男68例，女52例，年龄45～70岁，平均62.5岁。梗死部位：前间壁36例，广泛前壁29例，前侧壁12例，下壁+右室18例，下壁25例。发病时间均在6h以内，最短时间在发病1h。患者随入院时间随机分为对照组和治疗组，每组各60例，入院确诊后即予溶栓治疗。对照组接受标准的溶栓疗法，治疗组在标准的溶栓疗法的基础上加用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂（替罗非班）。入院3d后均行冠状动脉造影术。

    1.2  治疗方法

    对照组患者入院后即给予吸氧、开放静脉通道、镇静、止痛、卧位、心电监护，根据临床情况给予口服血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、调脂药物的同时，予阿司匹林0.3g 口服,波立维300mg口服，脐周皮下注射低分子肝素钙针5 000U。溶栓时尿激酶150 万U+生理盐水100mL 快速静脉滴注,30min内滴完。治疗组患者在此基础上，经患者及其家属签字同意，溶栓时加用盐酸替罗非班（武汉远大制药集团有限公司产品），以0.4μg /(kg·min)静脉滴注30 min，继以0.15μg /(kg·min)静脉滴注持续48h。基础治疗按照WHO规定的冠心病ABCDE治疗方案。

    1.3  监测指标

    (1) 监测溶栓再通的间接指标：监测心肌酶及心电图动态变化、持续心电监护观察有无室性心律失常发生、观察患者的胸痛情况。(2) 溶栓再通的直接指标：冠状动脉造影术。(3) 监测不良反应：监测出凝血时间，观察有无出血并发症。(4) 检测患者的血小板集聚率。

    1.4  结果判断

　　1.4.1  判断溶栓再通间接指标［2］

　　(1)心电图ST抬高最显著的导联在溶栓开始后2h内回降>50%；(2)胸痛自溶栓开始后2h内完全缓解或减轻70%以上；(3)溶栓开始后2h内出现再灌注性心律失常；(4)血清肌酸激酶同工酶(CKMB)酶峰提前出现至发病后14h以内。具备上述4项中2项或2项以上者判定为血管再通，但第2项与第3项组合不能判定为血管再通。

1.4.2  溶栓再通的直接指标

　　冠脉造影示梗死相关血管血流TIMI达Ⅱ级和Ⅲ级判为再通。

　　1.4.3  不良反应

　　主要监测出凝血时间，活化部分凝血时间（APTT）>正常2倍及有出血征象者停用盐酸替罗非班。根据TIMI出血分级标准评定出血程度［3］。大量出血：包括颅内出血，明显出血使血红蛋白（Hb）降低≥50g/L或 HCT降低≥15％；少量出血：自发血尿、呕血，可察觉出血Hb降低≥30g/L或 HCT降低≥10％，未察觉出血 Hb降低≥40g/L但≤50g/L或HCT降低≥12%且≤15％；不明显出血:血液丢失未达以上标准。

　　1.4.4  血小板聚集率

　　用药前及用药后48h分别以静脉血采用比浊法测定1次血小板聚集率。

    1.5  统计学处理

    计量资料以均数士标准差表示，计数资料以百分率表示，采用SPSS 13. 0软件分别行(配对)t检验和χ2检验。

    2  结果

    2.1  两组患者梗死血管再通率比较

    根据溶栓再通间接指标，对照组再通者37例，再通率为61.7％；治疗组再通者48例，再通率为80.0％。根据溶栓再通直接指标（冠状动脉造影），对照组梗死相关血管再通者31例，再通率为60.0％；治疗组梗死相关血管再通者43例，再通率为71.7％。两组比较差异均有统计学意义（Ｐ＜0.05）。

    2.2  两组病死率及出血率的比较

    对照组在溶栓过程中有7例死亡，其中4例死于泵功能衰竭，2例发生室颤经复律无效后死亡，1例死于脑出血，病死率为11.7％；治疗组在溶栓过程中有3例死亡，1例发生室颤经复律无效后死亡，2例死于脑出血，病死率为5.0％。两组的病死率差异无统计学意义（Ｐ＞0.05）。根据TIMI出血分级标准：对照组大量出血者2例(3.3％)，治疗组则为4例(6.7％)，差异无统计学意义（Ｐ＞0.05）；对照组少量出血者5例（8.3％），治疗组则为13例（21.7％），差异有统计学意义（Ｐ＜0.05）；对照组总出血率为11.7％，治疗组总出血率为28.3％，以治疗组为高（Ｐ＜0.05）。

    2.3  两组血小板聚集率的比较

    治疗组用药后的血小板聚集率比用药前明显降低(Ｐ＜0.01)，对照组则用药前后无明显变化；用药后48h，治疗组的血小板聚集率明显低于对照组 (Ｐ＜0.01)，见表1。表1  两组血小板聚集率的变化（略)        3  讨论

　　AMI治疗的关键是尽早开通梗死相关血管和小血管的血流，恢复心肌的再灌注，挽救濒死心肌、缩小梗死面积，增加远期生存率。目前开通血管的主要方式是静脉内溶栓和直接PTCA术。随着科技的进步和技术的成熟，直接PTCA术与溶栓治疗相比明显降低了患者的病死率，已成为医疗条件允许的单位和经济条件允许患者的首选治疗方法［4］。但在我国许多医疗单位和患者还不具备行PTCA术的条件，静脉内溶栓还是首选的治疗方法；但此法梗死相关血管开通率低（50％～70％），故提高静脉内溶栓对梗死相关血管的开通率有重要的意义。

    AMI最常见的原因是动脉粥样硬化斑块破裂、冠脉内血栓形成、冠脉狭窄和阻塞。血小板的活化、粘附和聚集是动脉血栓形成过程中的关键步骤，而纤维蛋白原和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体结合是血小板聚集的最终共同通路。替罗非班是一种血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，通过阻断血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体，与纤维蛋白原结合，从而抑制血栓形成。大量的研究证实替罗非班除了能抑制血小板激活和聚集，减轻病变部位血栓负荷外，还有以下方面的作用：（1）抑制血小板激活过程中所释放的大量缩血管物质和炎症因子，减轻梗死相关血管的收缩状态和炎症反应，改善梗死相关血管复流［１］；（2）改善动脉粥样硬化斑块破裂引起的内皮细胞功能的紊乱，改善内皮细胞介导的舒血管作用，从而改善血流［5］；（3）减少微血栓脱落引起的血管远端栓塞的发生率，改善微循环，增加梗死相关区域再灌注［6］。国际上已通过3个大规模、多中心、随机、双盲、对照的临床试验证明替罗非班能明显降低急性冠脉综合征的心血管不良事件。最近的研究还表明替罗非班能明显降低AMI的病死率和再发率，能显著改善PCI术后的临床预后［7］。本文在尿激酶溶栓治疗的基础上加用替罗非班，观察到替罗非班能显著抑制血小板的聚集，提高梗死相关血管的开通率，使AMI患者的病死率下降(与对照组比较差异无统计学意义，这可能与本研究样本含量较小有关)。

替罗非班主要的不良反应为增加出血倾向。以往的随机对照研究显示，与安慰剂相比，血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂并不显著增加出血并发症发生率(特别是轻度出血)，其严重出血并发症的发生可能与静脉推注相关。本文观察到在上述使用方案下，与对照组相比，替罗非班没有增加严重出血并发症的发生率，但其显著增加轻度出血的风险。

    总之，替罗非班作为一种新型的抗血小板药物在临床应用是有效和安全的。它的使用不仅能降低急性冠脉综合征的心血管不良事件，降低AMI的病死率和再发率，改善PCI术后的临床预后，而且与尿激酶联合应用能显著提高梗死相关血管的开通率；但由于本研究样本量较小，因此，盐酸替罗非班在AMI溶栓治疗中的安全性仍有待进一步大样本分析。

【参考文献】  　　［1］HEITZERT, OILMANN I, KOKE K, et al.Platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade improves vascular nitric oxide bioavailability in patients with cornary artery disease［J］.Circulation,2003,108(5):536541.

　　［2］中华心血管病杂志编辑委员会.急性心肌梗死溶栓疗法参考方案［J］. 中华心血管病杂志,1996,24(5):329.

　　［3］JAMES C. Bleeding complications of glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibitors［J］. Am Heart J,1999,138(3):S287.

　　［4］赵瑞平，宋志军，岳强.急性心肌梗死溶栓治疗与经皮急诊及延迟冠脉介入治疗近期疗效分析［J］. 内蒙古医学杂志,2006,38(12):11341135.

　　［5］WARNHOLTZ A, OSTAD M A, HEITZER T,et al. Effect of tirofiban on percutaneous coronary interventioninduced endothelial dysfunction in patients with stable coronary artery disease［J］.Am J Cardiol,2005,95(1):2023.

　　［6］DE LUCA G, SMIT J J, ERNST N, et al. Impact of adjunctive tirofiban administration on myocardial perfusion and mortality in patients undergoing primary angioplasty for STsegment elevation myocardial infarction［J］.Thromb Hasemost,2005,93(5):820823

　　［7］VALGIMIGLI M, PERCOCO G, MALAGUTTI P, et al. Tirofiban and sirolimuseluting stent vs abciximab and baremetal stent for acute myocardial infarction; a randomized trial［J］.JAMA,2005,293(17):21092117.