前列腺癌病理诊断新进展

　　作者：李松远，廖志武 作者单位：(广西钦州市第一人民医院，广西 钦州 535000)

　　【关键词】 前列腺肿瘤;病理学，临床;诊断

　　前列腺癌的病理组织学是前列腺正常组织学的偏离。分化差的前列腺癌，其组织像远远偏离正常前列腺的组织学，诊断并不困难。但分化好的前列腺癌非常接近正常前列腺的组织学，往往引起诊断困难，其偏离主要表现为导管-腺泡结构的紊乱、瘤细胞核的间变及浸润现象。近年来随着免疫组化的开展，对前列腺癌的诊断具有极其重要的价值。笔者现就前列腺癌的病理组织学诊断研究新进展综述如下：

　　1 前列腺癌与前列腺解剖的关系

　　1.1 前列腺分区的新概念 一般组织学教科书对前列腺将其分为5叶：前叶、中叶、后叶及两个侧叶[1,2]。有人发现前列腺良性增生好发于前列腺内圈，而前列腺癌绝大多数发生于包膜下，并将前列腺分为内带和外带，从而提出了分区的概念，但其具体结构尚不明确。后来有人经过对前列腺的胚胎学、解剖学及组织学的系统研究，并结合临床上前列腺主要疾病(癌、增生及炎症)的好发部位，对前列腺作不同方向的切面和详细观察，提出了前列腺分区的新概念，以后逐步被多数学者及临床采用。前列腺的固有腺体位于尿道的后方，尿道的前方为纤维肌组织，尿道近段的前方主要由前列腺前括约肌及纤维肌组织组成，远段则主要为横纹肌组织组成的括约肌。有人将前列腺固有腺分为5个区，即中央区、外周区、两侧移行区及尿道周围腺区。其中外周区最大，约占前列腺腺性成分的75%，其次为中央区，约占15%～20%，移行区最小，占5%～10%[3]。经尿道的矢状切面可清楚显示外周区及中央区。中央区的外形像一个楔子，位于近段尿道和射精管之间及射精管周围，楔子底部向上，组成前列腺底部的大部分，尖端位于精阜。外周区位于中央区的两侧后面和下方，呈马蹄形，大部分包绕着中央区，并向下包绕整个精阜以下的尿道后方。从冠状切面可很好地暴露外周区与中央区的分界。移行区是两个球形的独立小叶，位于近段尿道的两侧，内侧深埋于前列腺的前括约肌内，尿道左右两侧的斜冠状切面可最清楚地显露移行区及其与外周区的分界。尿道周围腺体仅分布于近段尿道，这些腺体位于尿道周围的纵行平滑肌的间质中，不能进入括约肌。在全切前列腺与尿道垂直的冠状切面上，上述结构清晰可辨。外周区和移行区腺体的导管成排开口于前尿道的两列隐窝内。中央区的导管开口于前列腺囊在精阜正中开口的两侧面。另外，尿道周围腺开口于近段尿道腔。

　　1.2 前列腺及其邻近组织结构的组织学及免疫组化 前列腺的实质均由导管和腺泡组成，其上皮排列有两层细胞：内层为表面的分泌细胞，外层为位于基底膜和内层上皮之间的底层细胞，后者形态小胞浆少，胞核呈纤细的条状，其极向常与基底膜平行、深染;免疫组化示高分子角蛋白(+)，P63(+)，S-100(-)，是基底细胞而非肌上皮细胞[4]。各分区的导管-腺泡的结构和上皮形状存在差异。中央区与其它区不同，其腺泡大而轮廓不规则，腺上皮呈柱状，形成许多复杂的乳头状嵴凸向腔内。上皮细胞胞浆呈颗粒状，胞核中等大小，簇状排列，位于靠近基底部的不同平面上。而移行区、外周区及尿道周围腺三者的导管-腺泡和上皮的形态相似，腺泡小而圆，内壁平坦，胞浆透明，胞核小、深染，胞核排列规则，靠近基底膜。但上述各区的间质也有所不同。中央区的纤维间质少，但见多量平滑肌束完整环绕腺泡;外周区的间质疏松，波纹状，分布着稀少的平滑肌细胞;移行区的间质致密，主要由交叉的平滑肌束组成;而尿道周围腺体则被包绕在尿道周围的平滑肌内。除分泌细胞及基底细胞外，前列腺上皮中还存在第3种细胞，即神经内分泌细胞，NSE及Syn染色(+)，在光镜下与分泌细胞无法区别。射精管壁由黏膜、黏膜下的胶原纤维和平滑肌束组成。黏膜层富于粗大的皱襞而无腺体，上皮为假复层柱状或单层柱状上皮，细胞体积较小，胞浆深染，核较小，圆形或卵圆形，染色质较粗大，深染，可见1～2个核仁。最具有特征性意义的胞浆内有大量脂褐素，颗粒粗大，有的位于黏膜的游离面。前列腺囊的壁由内衬黏膜及外层的胶原纤维组成。黏膜面覆盖有三种上皮，即移行上皮，假复层柱状上皮及纤毛柱状上皮，越近盲端，移行上皮成分越多，腺上皮和纤毛上皮越少;反之，越接近精阜，腺上皮和纤毛柱状上皮成分越多，而移行上皮成分越少或缺如。黏膜内有复管状腺泡，接近精阜处腺体较丰富。前列腺部尿道被覆移行上皮。免疫组化显示前列腺固有腺体的导管-腺泡上皮存在PAP及PAS,前列腺囊的柱状上皮和伞细胞也分泌此等物质，而射精管上皮则不分泌。前列腺导管-腺泡的基底细胞和前列腺囊的移行上皮底层细胞，示高分子角蛋白(CK34βE12)呈阳性反应，而分泌上皮则为阴性[5]。前列腺囊和前列腺导管-腺泡上皮中散在少数NSE及Syn呈阳性的神经内分泌细胞，以前列腺囊的含量最多。射精管及前列腺腺体上皮细胞内均有脂褐素颗粒，以射精管及中央区上皮细胞的色素颗粒粗大，含量也多。除前列腺各区域外，射精管及前列腺囊均能于穿刺活检中见到，正确辨认这些结构，并熟悉前列腺各分区的形态及存在基底细胞层等特点，有利于我们对前列腺主要病变的诊断及鉴别诊断。

　　2 前列腺癌的诊断及分级

　　2.1 前列腺癌的诊断 主要是根据细胞核的间变，癌细胞的核常大于正常细胞的核，其大小、形态及染色性也有点不一样。但一般而言，还是比较均匀的，染色质边集、凝集、核膜清楚。在分泌细胞中出现明显的大核仁，位于核中央或边缘。除分化差的癌外，核分裂像在瘤区细胞少见。也有不少癌，瘤细胞的间变程度很轻，核仁细小，染色质不多，诊断主要依据浸润。

　　前列腺癌的浸润可以是神经周围的、间质的、淋巴管或血管以及前列腺周围组织，特别是膀胱颈或精囊。

　　神经周围间隙的浸润是前列腺癌的主要浸润形式。有人报道[3]，若取材充分，神经周围浸润见于90%的小型前列腺癌。在穿刺活检标本中，其检出率虽不如那样高，但仍不失为浸润的一种常见形式，有学者指出[6]，神经周围间隙不是淋巴间隙，而是组织间隙，间隙的表面是否覆有内皮细胞是鉴别的要点。应注意正常时神经束有时也出现在靠近前列腺腺泡处，因此瘤细胞不在神经周围作环状或半环状排列，而只是在靠近腺泡处出现神经束，并不构成神经周围间隙浸润。

　　基底细胞层缺如提示可能有间质浸润，因这是原位癌的表现，但也不一定，某些类型的上皮增生也可使基底细胞层不完整，关键是看癌细胞是否穿破基底膜，这是癌发生浸润的最早特征。目前应用免疫组化CK34βE12及P63染色能很好地显示基底膜的存在或破坏[4]。从实用角度看，病理医师确定是否有浸润是根据腺泡-间质界面的消失来辨认，表现为腺泡周围正常的平滑肌纤维规则排列的消失，靠近腺泡处有单个或成团的细胞向外生长，或散在于间质中，有的间质呈纤维性增殖性反应。

　　淋巴管浸润是继间质浸润而发生的一种早期浸润现象，血管浸润则是一种后期表现。若癌瘤浸润膀胱颈或前列腺部的尿道组织时，可见到血管浸润。尿道周围组织及膀胱颈的浸润表现为小腺泡或单个细胞或细胞团出现于固有层而与表面被覆上皮无连接，同样，精囊的浸润也可以辨认出来。前列腺周围组织的浸润表现为包括神经组织的纤维脂肪组织中出现肿瘤性腺泡或细胞团。前列腺周围的浸润视为晚期癌。

　　若细胞间变不明显，又缺乏浸润根据时，诊断前列腺癌主要依据结构的紊乱。主要表现为：①不见正常及增生时腺泡的两层上皮，基底细胞层缺如，而只见一层分泌型肿瘤性上皮细胞;②不见正常或增生时均匀的大而迂曲的腺泡，不见每个腺泡周围纤细而轮廓圆整的基底膜。表现为排列紧密的小腺泡，内有迂回的大腺泡。有的腺泡周围间质量少，呈背靠背排列;有的腺泡相互融合，呈筛状结构，有的腺泡的轮廓不圆整，有成角或腺套腺现象。

　　有人提示[5]，诊断前列腺癌至少要见到下列3个特点之一：结构紊乱、浸润及核的间变。同时又强调指出，分泌细胞中出现大核仁，是诊断前列腺癌最重要的标准。

　　2.2 前列腺癌的分级 目前常用WHO及Gleason两种分级方案。WHO方案是根据核间变(核分级：1～3级)及腺体分化程度(1～4级)，其相加积分为2～3分，相当于Ⅰ级癌，4～5分相当于Ⅱ级癌，6～7分相当于Ⅲ级癌。此方案简便易行，但与预后的相关性不太密切。

　　Gleason分级在许多地区，特别是欧美国家，在临床及病理上被广泛采用。根据腺体的分化程度和间质的浸润状态为分级标准。分化程度(生长方式)从分化好(1级)到未分化(5级)共分5级。本方案也兼容了肿瘤不同区域的组织结构变异，即包括了主要的和次要的两种生长方式。次要生长方式指此种结构不占肿瘤的主要面积，但占5%以上。若肿瘤的生长方式超过两种，也应归纳为两种。若肿瘤结构均一，则可看作其主要和次要生长方式相同。两者相加即为总分，作为判断预后的标准。肿瘤分化最高者(1∶1)为2分，分化最差者(5∶5)为10分，没有超过10分者。所有本方案是两个方面、5分、10分记的分级系统。临床医师往往把2～5分看作分化好的癌，将6～8分作为中分化癌，而9～10分作为分化差的癌。现举例说明：若一肿瘤，其主要生长方式为4级，其次要生长方式为3级，则其分级总分为4+3=7分;或其主要生长方式为3级，其次要生长方式为4级，其总分为3+4，亦为7分。应该指出的是不管癌的总分如何组成，只要总分相同，其预后相似。如肿瘤结构均一，均为2级，则其总分2+2=4分。Gleason分级系统的特点是可重复性好，与预后的相关性密切，经反复实践也不难掌握。在穿刺活检中亦可进行分级，但对放疗及化疗后的穿刺活检不进行分级。

　　3 前列腺癌的鉴别诊断

　　前列腺癌应与癌前病变和癌相似的病变相鉴别。一般认为前列腺癌的癌前病变有两类;前列腺上皮内瘤(PIN)及前列腺非典型性腺瘤样增生(AAH)。

　　3.1 PIN过去曾有许多别名，如导管-腺泡异型增生、癌前病变、具有恶性变的增生。PIN(分3级)，后经国际会议统一命名为“PIN”，分2级，即低级及高级，将原来的2～3级合并为高级别“PIN”，弃用了异型增生这个名称。PIN是一种腺泡内的分泌上皮的病变，表现为原先存在的一群导管-腺泡，其细胞成分比其邻近的腺泡更紧密，细胞常增生，细胞的增生可呈4种形态。平坦状、簇状、小乳头状和筛状。增生的细胞，其核增大，形状不一，空泡化，有1～2个大核仁。其核的形态与2～3级前列腺癌的核不能区别，但此时仍存在不完整的基底细胞层，免疫组化染色CK34βE12及P53呈间断性阳性表达，而P504s呈阴性[4,5]，可资鉴别。PIN是前列腺癌的癌前病变，因此，若在穿刺活检标本中见到高级别的PIN时，病理医师应详细检查所有检材，以寻找前列腺癌，泌尿科医师亦要警惕前列腺癌的发生，定期复查很有必要。

　　3.2 AAH是非典型腺瘤样增生，有人认为是癌前病变[6]，虽根据尚不充分，但其组织像确需与癌鉴别。AAH是一组新形成腺体的病变，表现为一群密集的小腺泡，被覆单层分泌上皮而无完整的基底细胞层，常伴发于BPH，最需与小腺泡型前列腺癌鉴别。若密集的腺泡无浸润现象，其分泌上皮又无间变，则应诊断为小腺泡性增生。

　　与前列腺癌混淆的良性病变包括萎缩、基底细胞增生、精囊复旧及Cooper腺等。基底细胞增生可累及少数腺泡或整个小叶，甚或更大范围，表现为腺泡被覆上皮的复层化、呈实性或筛状结构，易误认为前列腺癌、移行细胞癌或移行上皮增生。其时，若仍为保留内层分泌上皮、其PSA及PAP表达阳性，而大多数增生细胞的CK34βE12阳性表达，而P504s阴性[7,8]，若无异型性，是增生的基底细胞。若基底细胞移行性明显，有核分裂像且有坏死者，则有基底细胞癌或囊性腺样癌的可能。

　　萎缩是最容易误诊为前列腺癌的一种病变。腺泡萎缩性病变常见于老年患者，常与良性前列腺增生及前列腺癌并存，而萎缩性病变常见于外周区。腺泡的萎缩性病变呈小叶性分布，腺泡小，被覆单层小而核深染的细胞，细胞的胞浆很少，间质常纤维化，很像前列腺小腺泡癌。若导管-腺泡因某种原因而发生萎缩后增生时，与前列腺癌的鉴别更为困难，但CK34βE12及P63的表达显示这些被覆的单层上皮主要是基底细胞[9]。导管萎缩后，其所属腺泡的增生细胞都为基底细胞，这与前列腺癌有本质区别[10,11]。

　　其它病变，如硬化性腺病、肾源性腺瘤、Cooper腺、精囊等在穿刺活检中，都曾被误诊过为前列腺癌。其中腺病、Cooper腺及精囊都可用免疫组化染色(CK34βE12及P63)而确定有无基底细胞存在，而有别于前列腺癌。

　　4 免疫组化在前列腺癌诊断中的应用价值

　　基底细胞消失是前列腺癌重要特征之一，近年来随着免疫组化的广泛开展应用，CK34βE12、P53及P63是基底细胞良好的标记物，良性前列腺腺体存在基底细胞而浸润性腺癌不存在基底细胞。根据这种原理，应用CK34βE12及P63染色可以明确绝大部分前列腺癌。近两年来研究报告P504s在前列腺癌中表达率为83%～100%[12～14]，因此，P504s被认为是前列腺腺癌细胞的标记物。三者联合应用检测前列腺癌的准确性有了明显的提高。但有研究报道[15,16]，CK34βE12及P63、P504s应用的可靠性及稳定性存在疑问，已证实少数前列腺良性腺体基底细胞可以不连续或不能被证实存在;相反，在一些早期浸润性前列腺癌和微浸润癌可以残留基底细胞并可表达CK34βE12或P63。尽管P504s在前列腺癌有很高的表达率，有学者报道[17,18]在高级别PIN细胞有P504s表达，表达率在38%～93%;在各类良性前列腺病变中亦有P504s表达，其表达率为5%～36%。

　　综上所述，免疫组化在前列腺癌诊断中的应用具有重要的价值[19～21]，但目前必须结合HE切片及牢固的正常组织学以及肿瘤病理学作为前提，决不能完全依靠免疫组化去诊断前列腺癌。随着免疫组化的深入研究，相信在不久的将来，前列腺癌的诊断并不困难。

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